Capítulo 56: Principios Generales del Tratamiento Antimicrobiano

¿En qué consiste la teoría de los gérmenes?

La teoría de los gérmenes de las enfermedades, basada en el trabajo de Louis Pasteur y Robert Koch, fue una revolución en la comprensión humana de la naturaleza que vincula microorganismos específicos a enfermedades específicas.

Los microorganismos de importancia médica se dividen en cuatro categorías: bacterias, virus, hongos y parásitos.

¿A qué se denomina farmacóforo?

Aportes a la medicina: Paul Ehrlich descubrió un método para colorear y clasificar las células blancas de la sangre. También descubrió los mastocitos, fundamentales en los procesos alérgicos. En 1908 obtuvo el Premio Nobel de Fisiología y Medicina, compartido con Elie Metchnikoff, por sus trabajos sobre inmunidad.

¿Cuáles son los procesos bioquímicos comúnmente inhibidos por los antimicrobianos?

  • Síntesis celular.
  • Metabolismo.
  • Procesos de desintoxicación.

¿En qué se basa la clasificación de un antibiótico?

  • Clase y espectro.
  • Vía bioquímica.
  • Estructura química.

¿Por qué es importante el laboratorio de microbiología?

  • Bacterias: La concentración más baja del agente que previene el crecimiento visible después de 18-24 h de incubación se conoce como concentración inhibitoria mínima (MIC).
  • Hongos: La concentración efectiva mínima (MEC) para las equinocandinas es la concentración de fármaco más baja a la que se observan hifas cortas, gruesas y altamente ramificadas.
  • Virus: En los ensayos fenotípicos del VIH, se extraen genes para los objetivos de los fármacos antirretrovirales, como la transcriptasa inversa y la proteasa, para ser amplificados.
  • Parásitos: Las pruebas de susceptibilidad para parásitos, especialmente los de la malaria, son similares a las del caldo para bacterias.

¿Cuáles son los preceptos a seguir en la terapia antimicrobiana?

  1. La susceptibilidad del organismo al agente microbiano.
  2. La dosis óptima del antibiótico para el paciente.
  3. Dosificación que maximice el efecto antimicrobiano.

¿De qué depende la dosificación?

La dosis óptima debe diseñarse para lograr una alta probabilidad de exceder el índice PK/PD microbiano. El programa de dosificación se elige en dependencia de si la eficacia está determinada por AUC/MIC, Cpmáx/MIC o T > MIC.

Capítulo 57: Sulfonamidas, Trimetoprima-Sulfametoxazol, Quinolonas y Fármacos para Infecciones Urinarias

¿Cómo afectan los antibióticos a las bacterias?

  • Inhibición de la síntesis de la pared celular.
  • Inhibición de la síntesis de proteínas.
  • Inhibición de ácidos nucleicos.
  • Inhibición de las enzimas.

¿Qué son las sulfonamidas?

Son los primeros agentes quimioterapéuticos. Domagk fue galardonado con el Premio Nobel de Medicina en 1938 por descubrir el valor quimioterapéutico del prontosil.

Mecanismo de Acción

Las sulfonamidas son inhibidores competitivos de la dihidropteroato sintasa, enzima responsable de la incorporación de PABA en el ácido dihidropteroico, precursor del ácido fólico.

Espectro antibacteriano

Mantiene actividad potente contra Haemophilus ducreyi, Nocardia y Klebsiella granulomatis.

Resistencia bacteriana

Puede ser resultado de:

  1. Una menor afinidad enzimática.
  2. Disminución de la permeabilidad bacteriana.
  3. Vías metabólicas alternativas.
  4. Aumento de la producción de un metabolito esencial.

Sulfonamidas para uso sistémico

  • Sulfisoxazol: Se absorbe y excreta rápidamente. El riñón excreta alrededor del 95% en 24 h.
  • Sulfametoxazol: Se usa para infecciones sistémicas y urinarias. Requiere precaución para evitar la cristaluria.
  • Sulfadiazina: Se absorbe rápidamente del tracto GI. Se recomienda la ingesta de líquidos o bicarbonato de sodio para reducir riesgos renales.

Sulfonamidas de aplicación tópica

  • Sulfacetamida: Empleada en el tratamiento de infecciones oftálmicas.
  • Sulfadiazina de plata: Utilizada para reducir la colonización microbiana en quemaduras.
  • Mafenida: Previene la colonización de quemaduras por bacterias gramnegativas y grampositivas.

Usos terapéuticos

  • Infecciones del tracto urinario (ITU).
  • Nocardiosis: El trimetoprima-sulfametoxazol es el tratamiento de elección.
  • Toxoplasmosis: Combinación de pirimetamina y sulfadiazina.

Trimetoprima-Sulfametoxazol (Cotrimoxazol)

  • Mecanismo de acción: Inhibidor selectivo de la reductasa de dihidrofolato.
  • Espectro: Proteus mirabilis, Klebsiella spp., Salmonella, Shigella.
  • Resistencia: Adquisición de plásmidos que codifican enzimas alteradas.

Quinolonas

La primera fue el ácido nalidíxico. Su mecanismo de acción consiste en inhibir el superenrollamiento del ADN mediado por la girasa.

  • Espectro: Potentes contra E. coli, Klebsiella, Salmonella y Shigella.
  • Fármacos: Norfloxacina, Ciprofloxacina, Levofloxacina.
  • Usos: Prostatitis, ETS e infecciones abdominales.

Capítulo 58: Antibacterianos Betalactámicos, Glucopéptidos y Lipopéptidos

Glucopéptidos: Vancomicina

  • Mecanismo de Acción: Alteración de la membrana y ARN.
  • Mecanismo de Resistencia: Modificación del sitio de acción (Genes VAN A, B, C) y bombas de eflujo.
  • Espectro: Cocos y bacilos grampositivos.
  • Efectos adversos: Enrojecimiento, picazón (síndrome del hombre rojo) y nefrotoxicidad.

Otros fármacos de la pared celular

  • Bacitracina: Inhibe el transporte; uso en infecciones cutáneas.
  • Fosfomicina: Inhibe la enol-piruvil transferasa; usada en ITU bajas.
  • Cicloserina: Inhibe precursores; usada en tuberculosis.

Capítulo 59: Aminoglucósidos y Polimixinas

Los aminoglucósidos son productos de actinomicetos del suelo. La estreptomicina fue la primera aislada.

  • Mecanismo de Acción: Se unen a la unidad 30S-50S del ribosoma, provocando una lectura incorrecta del ARNm y terminación prematura de la síntesis proteica.
  • Fármacos: Gentamicina, Tobramicina, Amikacina, Neomicina.
  • Efectos adversos: Ototoxicidad, nefrotoxicidad y bloqueo neuromuscular.

Polimixinas (Detergentes Catiónicos)

  • Mecanismo de Acción: Se unen al lípido A de la endotoxina y alteran la permeabilidad de la membrana citoplasmática.
  • Actividad: Bacterias gramnegativas como Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae.

Capítulo 60: Inhibidores de la Síntesis de Proteínas

Tetraciclinas y Glicilciclinas

  • Fármacos: Tetraciclina, Doxiciclina, Tigeciclina.
  • Mecanismo: Unión al ribosoma 30S.
  • Efectos adversos: Fotosensibilidad, toxicidad hepática y manchado de dientes en niños (se acumulan en dentina y esmalte).

Macrólidos y Cetólidos

  • Fármacos: Eritromicina, Azitromicina, Claritromicina.
  • Mecanismo: Unión reversible a la subunidad 50S.

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  • Efectos adversos: Estimulación de la motilidad GI (receptores de motilina), prolongación del segmento QT y hepatitis colestásica.

Lincosamidas (Clindamicina)

  • Actividad: S. pyogenes, B. fragilis y MSSA.
  • Efecto adverso clave: Diarrea asociada a Clostridium difficile.

Cloranfenicol

  • Mecanismo: Unión a la subunidad 50S.
  • Interacciones: Inhibe los CYP hepáticos, prolongando la vida media de otros fármacos.

Antisépticos Urinarios

  • Nitrofurantoína: Daña el ADN bacteriano; usada en infecciones de vías urinarias.
  • Metenamina: Profármaco que genera formaldehído en la orina.

Bacteriófagos

Virus que infectan bacterias. Pueden tener un ciclo lítico o lisogénico. Se consideran una alternativa terapéutica administrable por diversas vías.

Capítulo 61: Agentes Antimicóticos

Anfotericina B

Macrólido heptaeno cuyo mecanismo depende de su unión al ergosterol de la membrana fúngica. Es altamente eficaz pero presenta efectos adversos como azotemia y nefrotoxicidad.

Flucitosina

Pirimidina fluorada que se convierte en 5-FU dentro de la célula fúngica. Se usa principalmente para meningoencefalitis criptocócica.

Imidazoles y Triazoles

  • Mecanismo: Inhibición de la 14-α-esterol desmetilasa (CYP).
  • Fármacos: Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol.
  • Resistencia: Mutaciones en los genes ERG11 y ERG3.

Otros Antimicóticos

  • Griseofulvina: Interrumpe el huso mitótico; usada en tiñas de piel y cabello.
  • Terbinafina: Alilamina que inhibe la síntesis de ergosterol; riesgo de hepatotoxicidad fatal (raro).
  • Nistatina: Uso tópico, similar a la anfotericina B.

Capítulo 62: Antivirales (No Retrovirales)

Los virus se clasifican en Virus ADN (Poxvirus, Herpesvirus) y Virus ARN (Ortomixovirus, Coronavirus).

Fármacos contra Herpesvirus

  • Aciclovir/Valaciclovir: Análogos de guanina que inhiben la ADN polimerasa viral. Requieren activación por la timidina cinasa (TK) viral.
  • Foscarnet: Análogo de pirofosfato; no requiere fosforilación por TK.

Fármacos contra Influenza

  • Amantadina/Rimantadina: Inhiben la proteína M2 (solo Influenza A).
  • Oseltamivir/Zanamivir: Inhibidores de la neuraminidasa (Influenza A y B).

Capítulo 63: Fármacos contra la Hepatitis (VHB/VHC)

Hepatitis B (VHB)

  • Entecavir: Agente de primera línea; inhibe la transcriptasa inversa del VHB.
  • Interferón Alfa: Activa la vía Jak-STAT para inducir un estado antiviral.

Hepatitis C (VHC)

  • Inhibidores de NS5B: Sofosbuvir (falso sustrato).
  • Inhibidores de NS5A: Ledipasvir, Daclatasvir.
  • Inhibidores de NS3: Simeprevir (bloquean el procesamiento viral).

Capítulo 64: Antirretrovirales y Tratamiento de la Infección por VIH

Clasificación de Antirretrovirales

  • NRTI (Inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos): Bloquean la elongación del ADN proviral.
  • NNRTI (No nucleósidos): Efavirenz, Nevirapina; causan cambios conformacionales en la enzima.
  • Inhibidores de Proteasa (PI): Ritonavir, Atazanavir; impiden el procesamiento de proteínas virales.
  • Inhibidores de Integrasa: Raltegravir, Dolutegravir; evitan la integración del ADN viral en el huésped.
  • Inhibidores de Entrada: Maraviroc, Enfuvirtida.

Reglas de Oro del Tratamiento Antimicrobiano

  1. Usar antibiótico solo si es necesario.
  2. Elegir según cultivo y sensibilidad.
  3. Ajustar la dosis adecuada según PK/PD.
  4. Completar el esquema completo.
  5. Prevenir la resistencia mediante el uso responsable.