Biotransformaciones: Metabolismo y Toxicidad de Xenobióticos

Biotransformaciones

Conjunto de reacciones bioquímicas que sufre un xenobiótico dentro del organismo, transformaciones que pueden ser parciales o totales dependiendo de su estructura química, y son catalizadas por las enzimas.

Objetivos:

• Formar compuestos inactivos, atóxicos, hidrosolubles facilitando su excreción.

Metabolismo o Biotransformaciones de los Xenobióticos

Objetivo: favorecer la excreción

Participan numerosas enzimas

Principales órganos involucrados: hígado, riñones. Otros tejidos.

Sistemas enzimáticos

Oxidasas, Azoreductasas, Esterasas, Transferasa, Coenzimas, Citocromos, Dadores de H2

Características de las enzimas metabolizantes de drogas

Versatilidad: Cualitativa

La variedad de reacciones bioquímicas que pueden catalizar, más que su adaptabilidad a las estructuras moleculares de los sustratos exógenos y endógenos que pueden transformar.

Inductibilidad: cuantitativa

Se refiere a que su producción celular puede ser activada por numerosos factores exógenos y en particular por las drogas sobre las cuales manifiesta su actividad.

Tipos de Biotransformaciones

1.- Bioactivación:

Formar compuestos farmacológicamente más activos que los originales.

• Prontosil – Sulfanilamida
• Fenilbutazona – Oxifenbutazona
• Imipramina – Norimipramina
• Fenacetina – Paracetamol

2.- Formar compuestos de acción farmacológica diferente

• Codeína – Morfina
• Iproniazida –Isoniazida

3.- Formar compuestos más tóxicos

• Fenacetina – Parafenetidina
• Metanol – Formol
• Etilenglicol – Acido oxálico
• Paratión – Paraoxón

4.- Bioinactivación:

Formar compuestos menos activos o inactivos

• Acido ascórbico – ácido dehidroascórbico
• Fenobarbital – fenobarbital glucuronido

5.- Biodetoxificación:

Formar compuestos menos tóxico o atóxicos.

• Fenol – Ácido fenilsulfúrico
• Etanol – CO2 + H2O

Reacciones de Biotransformación

• Fase 1: Reacciones no sintéticas. Oxidación, Reducción, Hidrólisis
• Fase 2: Reacciones de síntesis (conjugación). Glucurónica, Acética, Sulfúrica, Tiólica, Glicocólica, Glutatión,

OXIDACIÓN

Se realiza a nivel de todos los tejidos en especial en el sistema microsómico hepático oxidante de drogas. En este proceso intervienen diversas enzimas: Oxidasas, hidrolasas, Deshidrogenasa, Electrón transferasa.

Mecanismo de oxidación

NADPH à NADP + H

Cit.P450.FE (3) + H à Cit.P450.Fe (2)

Cit.P450.Fe (2) + O2 à Complejo Oxigeno activo

Complejo Oxigeno. activo + Droga à Droga oxidada

Oxidaciones de drogas que pueden realizarse en fracción soluble y mitocondrial

• Oxidación de alcoholes y aldehídos (deshidrogenación alcohólica).

Alcohol metílico à formaldehído à Acido fórmico

Alcohol etílico à acetaldehido à ácido acético à CO2 + H20

REDUCCIONES

Los sistemas azo y Nitroreductasa envuelven reacciones anaeróbicas, requieren NADPH y son estimulados por las flavinas (flavina adenina dinucleótido (FAD), flavina adenina mononucleótido (FAM) o riboflavina.

HIDRÓLISIS

Hidrólisis de esteres

ac acetil salicílico à acido salicílico + acido acético

Reacciones de Conjugación o de Síntesis

Es un proceso de síntesis por medio del cual la droga se transforma en un ácido orgánico altamente ionizable, fácilmente excretable y atóxico.

El ácido glucorónico es provisto por el metabolismo de los hidratos de carbono y se encuentra unido al uridinfosfato formando el Acido uridin-difosfoglucurónico el cual sirve como donante de ácido glucurónico a los diferentes receptores: fenoles, alcoholes, aminas, acidos carboxílicos, Todos alifáticos y aromáticos

Hidratos de carbono à ac glucuronico + uridinfosfato à Acido uridin-difosfoglucurónico

Ejemplos:

Anilina + ac glucuronico à anilina glucuronico

Ac benzoico + Ac glucuronico à benzoilglucuronido

Conjugación con glicina

Acido benzoico à ATP-CoA à glicina à acido hipúrico

Benzoil-CoA

ACETILACION

El dador de acetilo es acetilCoA

Participan acetiltransferasas de varios tejidos.

Presentan respuesta variada (polimorfismo)

METILACIÓN

El dador de metilos es SAM (s adenosil metionina).

Participan metiltransferasas.

Se produce en el higado y en otros tejidos

Intervienen el grupo metilo y enzima metiltransferasa

Conjugación con glutatión GSH

Gamma Glutamil cisteinil glicina

Glutatión -S- transferasa:

R + GSH à RSG

La enzima está presente en grandes cantidades en el hígado

En otros tejidos se encuentra en menor proporción

Las diferentes glutatión transferasas presentan especificidad de sustrato.

Representan una Importante línea de defensa.

Luego de la unión a GSH el xenobiótico sufre modificaciones:

Se pierden Gly y Glu y se agrega un acetilo (donado por acetilCoA)

Se excreta como ácido mercaptúrico (L-acetilcisteína)

Factores que Influyen en las Biotransformaciones

1.- excesos enzimáticos

Diferencias entre las especies:

• El ratón es + resistente al hexobarbital que el hombre.
• El conejo es + resistente a la atropina que el hombre.

·El hombre es + resistente a la procaína que el caballo

¿por qué es mas resistente? Sistema enzimático mas rápido para la sintetizacion

2.- Factores endógenos. Genéticos

Diferencias dentro de una misma especie

• Variaciones enzimáticas: Cualitativas y cuantitativas.

·Cualitativas: cambios en la estructura enzimática. Ej Pseudocolinesterasa atípica, actividad < que la normal

·Cuantitativas: Deficiencias enzimáticas

• Deficiencia en glucosa 6 fosfatodeshidrogenasa, anemia hemolítica
• Deficiencia de acetiltransferasa: Polineuritis con isoniazida
• Deficiencia de catalasas: necrosis con agua oxigenada
• Exceso de sintetasa del ácido delta aminolevulínico: porfiria hepática con barbitúricos

Interacciones Metabólicas

Inhibidores metabólicos:

• Inhibiendo enzimas microsómicas oxidantes.
• Inhibiendo conjugasas
• Inhibiendo esterasas plasmáticas.

Ejemplos:

SKF 525A, Derivados acido malónico, derivados de ac. Succínico, IMAO, pirazol, aminotriazol, procaina, etc.

Proadifen: Dietil amino etil difenil propil acetato (SKF525A)

Inductores metabólicos: aceleran el metabolismo de otra sustancia

• Aumentando la síntesis de enzimas.
• Disminuyendo su catabolismo.
• Aumentando la síntesis proteica

• Interinductores: induce el metabolismo de otra droga. Fenobarbital y comumarínicos.
• Autoinductores: Barbitúricos, meprobamato.

Tolerancia: estado de resistencia del organismo frente a una dosis determinada de un medicamento.

Drogas que Modifican el Metabolismo de Otras

Efectos 3 Tipos de Inductores

F = Fenobarbital

H P = Hidrocarburos policíclicos

E A = Esteroides anabolizantes

Características Comunes de los Inductores

• Gran liposolubilidad
• Alto poder de captación
• Duración de acción prolongada

Acetaminofen

P-hidroxiacetanilida Iminoquinona + glutatión Acido mercaptúrico Excreción

Toxicidad

Efectos nocivos que generan las sustancias químicas en los seres vivos.

Relación entre el toxico y el organismo para producir un efecto toxico.

Lo que define la acción toxica es su mediación por un mecanismo puramente químico.

Tipos:

1. Bioquímica: aquella que produce alteraciones que nos demuestran signos evidentes de patología orgánica.
   Son reversibles. Se detectan por métodos químicos adecuados
2. Funcional: cualquier acción perjudicial, no buscaba y que aparece a la dosis empleadas normalmente en el hombre para el tratamiento, profilaxis o diagnostico de las enfermedades. Ejemplo: atropina: sequedad en la boca, retención urinaria, midriasis. Taquicardia
3. Estructural: es una alteración real de la estructura del órgano, tejido, o grupo celular por lo tanto incluye a los componentes bioquímicos y funcionales.

• Suaves y reversibles: dalo del nervio vestibular por streptomicina.
• graves: cataratas por fenotiacinas.

Efecto colateral: cualquier cambio no buscado con carácter orgánico, funcional o de laboratorio que está relacionada con una sustancia utilizada en la profilaxis, diagnostico o terapéutica de las enfermedades o para la modificación de los estados fisiológicos.

Efecto secundario: efectos que derivan o son consecuencias del efecto primario o principal. Ejemplo: disbacterosis por antibiótico. Retención hídrica debida a los corticoides.

Reacciones adversas: efectos indeseables a los medicamentos son más potentes o riesgosos. Incluyen:

• Idiosincrasia: respuesta atípica de origen genético, reacción cualitativamente diferente a la esperada.

No es igual a alergia, hipersensibilidad adquirida e intolerancia: reacciones cuantitativamente (mismo tipo de reacción pero prolongada) diferente a la esperada.

Toxicidad aguda: capacidad de una sustancia para producir efectos adversos tras una sola dosis. Pueden variar desde una simple irritación cutánea hasta la muerte.

Clasificación de Gleasson

Clasificación de la Toxicidad por su Etiología

• Física: temperatura: calor y frio, ruido, presión, radiaciones
• Química: atómica: hg. (Depende de un átomo de la molécula), molecular: atropina. (Depende de la molécula completa)

Formas de Expresión

Valor umbral limite (TLV): Se refiere a niveles permisibles de agentes químicos y físicos en el ambiente laboral. Concentración media a la cual puede estar expuesto un trabajador durante 8 horas diarias o 40 semanales, sin efectos adversos.

Índice limites biológicos (IBE)

Valores limites biológicos (BLV): Son parámetros utilizados para poner de manifiesto la absorción o acumulación de un xenobiotico por un ser vivo. Sirven como criterio de afectación del organismo.

Tipos de Índice Biológico de Exposición (IBE)

• Químicos: concentración del toxico o sus metabolitos en los fluidos biológicos.
• Bioquímico: modificación de parámetros bioquímicos/fisiológicos. Ejemplo: hemoglobina, glucosa.
• Funcionales: alteraciones de funciones fisiológicas tales: frecuencia respiratoria o cardiaca, presión arterial, reacción muscular, reflejos.
• Histológicos: alteraciones o lesiones tisulares.

Potencial de Toxicidad: Es la inversa del logaritmo de base 10 de la dosis de una sustancia expresada en mol/kg que produce determinado efecto. Pt = – logT

T= dosis molar, por lo que se puede calcular a partir de la dosis en mg/kg, cuando se conoce el peso molecular.

Evaluación de Potencial de Toxicidad

1 = P de A + P de B …

DL50 DL50 de A DL50 de B

Proporción de cada constituyente decimal pate de 1

Solo se considera aplicable cuando los componentes de la mezcla tienen acción similar.

Interacción Toxicológica

Tipo de interacción:

• Adición: Tm = T1 + T2 + T3
• Antagonista: Tm < T1 + T2. El efecto es menor a la suma.
• Sinergismo: Tm > T1 + T2. El efecto es mayor que la suma

Cálculos de la Interacción de una Mezcla

DL50: pronosticada de la mezcla = >1 Sinergismo

Índice de Calidad Ambiental (ICA): Se refiere a las características del medio ambiente, para evaluar sus condiciones en relación con la salud de la población. Se consideran 4 niveles:

• Admisible: no aparecen alteraciones fisiológicas
• Alerta: reacciones de molestia.
• Alarma: produce o agrava patologías crónicas.
• Peligro: probablemente patologías agudas en la > parte de la población. Situación de emergencia.

Modificación Estructura y Toxicidad

Composición Estructura/Actividad

Alteraciones Fisiopatológica de Origen Tóxico

1.- Lesiones cutáneas

Por acción directa en forma aguda: Acidos álcalis

Por acción directa en forma crónica: Dermatitis, Dermatosis, Cáncer

• Excemas:Detergentes, solventes lejías
• Acné: organoclorados, dioxinas
• Cáncer cutáneo: As, radiaciones, Luz solar
• Despigmentación fenoles, quinonas, Hg
• Hiperpigmentación Tetraciclinas, Bi
• Fotosensibilización y fotoalergia: Tetraciclinas, alquitranes.

Por acción indirecta: eritrodermias, salicilatos.

2.- Lesiones gastrointestinales

• Irritantes: Gastroenteritis catarrales Ricino Ricina, Ac. Pícrico, cresol. Abrina, Acido oxálico

Cantaridina

Aplicada sobre la piel produce: Erupciones, irritación, enrojecimiento, rubefaciente y vesicante, puede causar la erosión de las membranas alrededor de los ojos.

La cantaridina se utiliza como un tratamiento eficaz en la eliminación de verrugas y moluscos.

• Fijadores: Rigidez de las mucosas, tumefacción, congestión. Ej: Alcohol, Formol
• Destructores: Deshidratación del tejido, precipitación de las proteínas. Escaras color rojo a negrusco. Ej: Ac. Sulfúrico
• Resblandecedores: Embeben el tejido, saponifican las grasas, aspecto jabonoso blanquecino. Hidróxido de Na

3.- Lesiones renales: Nefritis…nefrosis glomerulares, tubulares, glomérulo tubulares, Hg, Talio

4.- Lesiones hepáticas: Hepatitis hasta procesos degenerativos y destructivos. Ej: Cloroformo, tetracloruro de Carbono

Mecanismo de acción.

En su proceso metabólico forman epóxidos electrofílicos , que se unen preferencialmente a la guanina (comp. del ADN) comenzando el proceso tumoral

5.- Lesiones pulmonares: Acción irritante. Rinofaringitis, traqueitis, laringitis, bronquitis ej: Vapores nitrosos, sulfuro de carbono, cloro.

• Neumoconiosis…siderosis, calicosis, asbestosis…
• Sofocación

Se debe a la acción irritante sobre las vías respiratorias:

• Superficiales: Acción inhibidora, disminución o paro respiratorio
• Profundos: acción aceleradora de los movimientos respiratorios Angustia respiratoria por estar sometidos a 2 acciones inversas simultáneamente. Ej. Cloro, oxicloruro de carbono

6.- Alteraciones respiratorias

• Anoxia anóxica: Falta de O2 en el aire respirable Ej. Alcantarillas, cavas de fermentación..
• Anoxia anémica: Disminución de la tasa de Hb útil para el transporte de Ox. por interferencia en el transporte de Oxígeno Ej.CO, Nitritos, aminas
• Anoxia Histotóxica: Inhibición de la cit. oxidasa de la cadena respiratoria Disminución del potencial respiratoria Ej. HCN, H2S…
• Anoxia por extasis: Lentitud circulatoria local, Ej. Emponzoñamiento ofídico, arañas
• Anoxia por Parálisis del núcleo respiratoria. Ej. Toxina botulínica, morfina.

7.- Alteraciones hemáticas:

La metahemoglobinemia es una enfermedad caracterizada por la presencia de un nivel anormalmente alto de metahemoglobina (Met-Hb) en sangre. Los niveles de metahemoglobina aumentan y la sangre de los pacientes con Met-Hb tiene reducida la capacidad de transportar oxígeno. Esto provoca que la curva de disociación de la oxihemoglobina se desplace hacia la izquierda y, a menos presión de oxígeno (tejidos), la metahemoglobina retendrá más oxígeno que la hemoglobina. Cuando la concentración de metahemoglobina en los glóbulos rojos es elevada, puede surgir hipoxia tisular.

Metahemoglobinemia por Deficiencia de citocromo b5 reductasa, diaforasa I (NADH metahemoglobina reducida).

Cancerogénesis

Etiología

• Agentes físicos: Trauma, Rayos X, temperatura, radiaciones.
• Agentes químicos: alquitran, anilina, benceno, asbesto
• Agentes biológicos: Virus, bacterias.
• Factores hormonales.
• Mutación y herencia.
• Dieta y hábitos.

Teorías de la Acción de los Carcinógenos

• Teoría de KIRBY o de la Mutación nuclear: Los carcinógenos pueden actuar interfiriendo en la síntesis de los ácidos nucleicos o alterando su estructura celular.
• Teoría de STORKER: Los virus pueden causar tumor, incorporando sus ácidos nucléicos u otros constituyentes genéticos en el equipo genético de la célula.
• Teoría de BAB: La alteración mitótica se produce en el centriolo y no en el material nuclear.

Diferencias entre un Tumor Benigno y Tumor Maligno

Clasificación de los Tumores