Regulación de la Liberación Hormonal

La liberación hormonal se basa en un mecanismo de retroalimentación (positiva o negativa) que activa o inhibe el estímulo. Esto puede ocurrir por la acción directa de la hormona sobre su glándula o a través de un eje (hipotálamo-hipófisis).

Retroalimentación Negativa

La insulina, por ejemplo, provoca hipoglucemia, y es la hipoglucemia la que inhibe la producción de insulina. En la retroalimentación negativa no directa, a través de un eje, la hormona periférica puede inhibir al hipotálamo o a la hipófisis.

Sistemas de Regulación

De las funciones vegetativas: Como la defensa del organismo. Efectos conjuntos del Sistema nervioso, endocrino e inmune. El sistema periférico actúa también sobre glándulas. El eje hipotálamo-hipófisis regula otro tipo de glándulas.

Mecanismos de Señalización

Las hormonas ejercen 4 efectos principales:

  • Efectos cinéticos: Reacción frente a cambios ambientales (temperatura, luz).
  • Efectos sobre el crecimiento y maduración.
  • Efectos metabólicos: Mantenimiento de la homeostasis.
  • Efectos de comportamiento: Ingesta de alimento y agua, comportamiento sexual y reproducción.

Mecanismos de 2º Mensajero

Se utilizan para amplificar las señales que llegan a las células. Algunos ejemplos son: fosfolípidos de membrana, Adenilato-ciclasa-AMPc, Guanilato-ciclasa-GMPc, Tirosina-kinasa.

Ejemplo: 1 molécula de glucagón o adrenalina puede movilizar por amplificación 10 mil millones de glucosa.

Mecanismo AMPc adenilato ciclasa

Cuando la hormona se une a un receptor acoplado a proteína G, se puede producir la activación de la enzima de membrana adenilato ciclasa AMPc, que transforma el ATP en AMPc. Este activa la Proteína Kinasa A que tiene dos subunidades, una catalítica y otra reguladora (inhibitoria). El AMPc se une a la inhibidora y deja la catalítica libre, es decir, activa la kinasa. Esta actúa sobre los residuos serina o treonina, fosforilándolos. El AMPc es metabolizado por la enzima fosfodiesterasa.

Hormonas que utilizan el AMPc: Corticotropina (ACTH), (HCG), Angiotensina II, (LH), Calcitonina, Hormona paratifoidea (PTH), Catecolaminas (recep beta), (TSH), Vasopresina y Glucagón.

Mecanismo fosfolípidos membrana

Cuando la hormona se une a un receptor acoplado a proteína G, se produce la activación de la enzima Fosfolipasa C, que transforma fosfolípidos de la membrana, como el Fosfatidilinositol 4,5 difosfato (PIP2) en Diacilglicerol (DAG) e Inositol 1,4,5 trifosfato (IP3).

El DAG puede activar PKC o formar ácido araquidónico, precursor eicosanoides. También estimula el crecimiento celular, la regulación de canales iónicos, cambios en el citoesqueleto, aumento del pH intracelular y efectos en la secreción de proteínas. El IP3 actúa sobre REL, libera Ca que produce respuesta.

Hormonas que utilizan fosfolípidos de membrana: Angiotensina II, Oxitocina, Catecolaminas (alfa), (TRH), sopresina, Hormona liberadora de la hormona de crecimiento y de gonadotropinas.

Otro mecanismo (kinasas)

Un mecanismo común de activación de diferentes procesos es el aumento de Ca2+ citosólico. Puede deberse a liberación desde RE (IP3) o entrada del exterior. El Ca2+ se une a la calmodulina y el complejo Ca2+-calmodulina (CaM) activa kinasas específicas.

Hay dos tipos de Kinasas CaM:

  • Kinasa CaM especializada. CAM I. Como la Kinasa de cadena ligera de miosina que fosforila la miosina, contracción muscular.
  • Kinasas CaM multifuncionales. CaM II regula liberación de neurotransmisores, factores de transcripción y metabolismo del glucógeno.

Mecanismo Guanilato ciclasa GMPc

Transforma el GTP en GMPc que actúa sobre la kinasa de la cadena ligera de la miosina, produciendo relajación del músculo liso.

Hormonas que utilizan cGTP: Péptido atrial natriurético, Óxido nítrico, Factor de relajación endotelio.

Mecanismo tirosina kinasa

Cuando la hormona se une a un receptor acoplado a proteína G monomérica, esta activa una cascada de reacciones intracelular y finalmente produce un efecto en el crecimiento, aumento del metabolismo o diferenciación celular. Algunas hormonas se unen a receptores sin actividad tirosina-kinasa intrínseca, pero que activan otras Tyr-K citoplasmáticas, con efectos similares.

Hormonas que utilizan Tirosina-kinasa: Insulina, Eritropoyetina, GH, Leptina, prolactina y otros factores de crecimiento (de Crecimiento Neuronal, de Crecimiento Derivado de Plaquetas, de Fibroblástico, y Epidérmico.

Receptores mecanismos de señalización

Las hormonas liposolubles atraviesan la membrana y actúan sobre receptores que activan la transcripción del ADN celular.

Superfamilias: Receptores para hormonas esteroideas, para hormonas tiroideas y huérfanos o activados por ligando (se ha descubierto el receptor pero el ligando).

Integración Neuroendocrina: Eje Hipotálamo – Hipófisis

Localización y Anatomía

El hipotálamo es parte del cerebro y la hipófisis es una glándula con 2 partes: tejido nervioso (neurohipófisis) y tejido glandular (adenohipófisis) que rodea al anterior. Unidas al hipotálamo por el infundíbulo de la hipófisis, también hay neuronas en el hipotálamo que van directamente a la hipófisis. La adenohipófisis no es una conexión directa.

Las células del hipotálamo son neuronas que liberan hormonas, células neuroendocrinas:

  • Magnocelulares: núcleo paraventricular y supraóptico. Producen las hormonas en sus somas, a través de los axones del hipotálamo viajan a la neurohipófisis, y pasan a la sangre. OXI, ADH (NPV, NPO).
  • Parvocelulares: núcleo paraventricular y en el arc4. Estas producen y secretan hormonas a los vasos sanguíneos que se encuentran en la base del hipotálamo, viajan por el sistema sanguíneo porta-hipofisario a la adenohipófisis y ejercen su efecto.

Función del Hipotálamo

La secreción hipotalámica está influenciada por: dolor, sueño, emoción, rabia, sensaciones olfatorias y luminosas y coordinada con el comportamiento.

Miedo: adrenalina. Sueño: melatonina. Olfato: gastrina.

Conexión Hipotálamo-Hipófisis

Llega una arteria hasta la base del hipotálamo y recoge las hormonas, llegan a la adenohipófisis por circulación porta-hipofisario y en la adenohipófisis ejercen su efecto (estimulación de otras hormonas). Esos mismos capilares recogen las otras hormonas y las llevarán a la circulación central.

  • Hipotálamo-adenohipófisis: Conexión neurohumoral (sangre/neuronas).
  • Hipotálamo-neurohipófisis: Conexión nerviosa (explicado arriba en células magnocelulares).
  • Adenohipófisis-neurohipófisis: Conexión humoral (vasos sanguíneos).

Control de Hormonas Hipotalámicas sobre Adenohipófisis

Los genes implican que el hipotálamo libere una hormona, la adenohipófisis libere otra, y la glándula diana libere otra.

  • TRH: viaja a la adenohipófisis y estimula la TSH, esta se dirigirá a la glándula tiroides que estimulará las hormonas T3 y T4.
  • CRH: a la adenohipófisis y estimula la ACTH que actúa sobre las suprarrenales produciendo la liberación de cortisol.

Todos estos ejes tienen mecanismo de retroalimentación negativa. Una hormona inhibirá a las demás. La prolactina es la única que se regula inhibiéndola.

Adenohipófisis

Se observan distintas clases de células en función de la tinción. Se pensaba que cada una liberaba una hormona, pero algunas pueden producir varias.

Tipos celulares:

  • Somatotropas: GH
  • Tirotropas: TSH
  • Gonadotropas: FSH, LH
  • Mamotropas: PRL
  • Corticótropas: ACTH

Células somatotropas

30-40% de las células de la adenohipófisis. Sintetizan la GH u hormona del crecimiento (somatotropina) que estimula el crecimiento de todo el cuerpo mediante su acción sobre la formación de proteínas, la multiplicación celular y la diferenciación celular. También estimula al hígado para que produzca IGF-1.

Células tirotropas

Sintetizan la TSH o estimulante del tiroides o tirotropina. Esta hormona controla la secreción de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) por la glándula tiroidea. La TSH estimula el crecimiento de la glándula de tiroides. Regulan casi todas las reacciones químicas intracelulares que tienen lugar en el organismo. En general aumentan el metabolismo mediante el aumento de la síntesis de proteínas.

Células gonadotropas

Sintetizan la FSH (folículo estimulante) y la LH (luteinizante). Su acción depende de la edad y sexo. Está regulado por retroalimentación negativa. Actúan sobre el crecimiento y la actividad hormonal de las gónadas. Se liberan cuando el hipotálamo libera la GnRH.

  • LH mujeres: Estimula la síntesis de estrógenos y progesterona; Maduración de folículos ováricos. En hombres: Testosterona.
  • FSH mujeres: Estimula la síntesis de estrógenos y favorece la maduración de oocitos en los ovarios. Hombres: Desarrollo de conductillos seminíferos testiculares y espermatogénesis.

Células lactotropas

Sintetizan la PRL (prolactina), Estimula el desarrollo de las glándulas mamarias durante la gestación y la producción de leche tras el parto. Producción constante y cuando no hace falta se produce hormona inhibidora.

Células corticotropas

20% de las células de la adenohipófisis. Sintetizan la hormona adenocorticotropa (ACTH), o corticotropina. Controla el crecimiento y desarrollo de las glándulas suprarrenales, y la secreción de hormonas corticosuprarrenales. Sintetizan la hormona estimulante de los melanocitos (MSH). Que aumenta la producción de melanina en la piel.

Conexión Hipotálamo-Neurohipófisis

Conexión nerviosa. En el hipotálamo, las células neuroendocrinas del gránulo secretorio (explicadas arriba) cuando captan un estímulo producen hormonas en sus somas; a través de los axones del hipotálamo viajan a la neurohipófisis (donde se almacenan en vesículas) lo que abre canales de Ca voltaje dependientes y el calcio produce exocitosis y paso de las hormonas a la sangre.

Secreción de Hormonas, Neurohipófisis

El papel funcional de las neurofisinas es estabilizar la hormona (en el gránulo secretorio, favorecer el transporte axónico a la zona de secreción, e incrementar la vida media en sangre).

  • Hormona antidiurética, ADH o vasopresina: Efecto vasoconstrictor y aumento de la presión arterial, reabsorbe agua. Actúa sobre túbulos y conductos colectores del riñón, permeabiliza la membrana apical y produce concentración de la orina y retención de líquidos. El alcohol inhibe el efecto de la ADH.
  • Oxitocina: Contracción del útero. Como en el parto. Estimulación del cuello uterino. Expulsión de leche por las mamas.

Glándula Pineal o Glándula Epifisis

Anatomía

Órgano diencefálico (fuera de la BHE). Forma de piña. 100 – 200 mg. Está justo en el centro del cráneo. Ligada con los ojos. Influenciada por: Inervación simpática y Luz. Secreción de Melatonina a la circulación sistémica y LCR (líquido cefalorraquídeo).

Tanicitos: células especializadas que captan la melatonina del LCR e introducirla a la Neurohipófisis, lo que genera relación entre la pineal e hipófisis. En animales inferiores, la glándula pineal son células de los ojos especializadas.

Secreción de Melatonina (aMT)

La melatonina se sintetiza a partir de triptófano. Atraviesa fácilmente la membrana y se va liberando al flujo sanguíneo al formarse (libre o con proteínas), no se almacena en vesículas. Se metaboliza en el hígado y se elimina por vía renal. En la glándula pineal esta síntesis está regulada por la vía retino-hipotalámica controlada por el núcleo supraquiasmático, o reloj biológico. Con luz se inhibe la síntesis de melatonina y por la noche se activa, controla un pigmento llamado melanopsina (solo detectan luz y oscuridad, no influyen en la visión).

Síntesis

La retina manda información al núcleo supraquiasmático, de ahí a la médula espinal, y luego vuelve al ganglio cervical superior, que segregará la NA, que producirá AMPc que activará la enzima N-acetiltransferasa. A partir del triptófano en sangre se transforma en serotonina, y esta por acción de la NAT (N-acetiltransferasa) se transforma en melatonina. El paso clave para conseguir la melatonina es la presencia o no de la enzima HIOMT que agrega un grupo metoxi, hay células extrapineales que segregan la mayor cantidad de melatonina del cuerpo (células endocrinas, no endocrinas, líneas celulares y sistema inmune, estómago e intestino, cerebelo…) contienen HIOMT. Se produce en el retículo endoplasmático.

Regulación de la Secreción de Melatonina

  • Fotoperiodo: la noche aumenta la secreción por incremento de la NAT.
  • Estación: Influye sobre todo en animales.
  • Edad y desarrollo: La producción de aMT aparece a los 3 meses y aumenta rápidamente hasta alcanzar un pico entre los 3 y 5 años. Disminuye hasta alcanzar valores estables en edad adulta (30-50 años). Casi hasta desaparecer en la vejez, duermen menos por la noche.

Efectos sobre

  • NSQ (ritmos circadianos). temperatura, luz/oscuridad… la melatonina al aumentar disminuye la temperatura.
  • Área preóptica (regula la reproducción). Principalmente animales.
  • Retina (función visual y adaptación a la luz).
  • Corteza Cerebral y Tálamo (Efecto hipnóticos y regulación del ciclo sueño-vigilia).
  • Hipófisis (secreción de gonadotropinas y prolactina).
  • Arterias cerebrales (regulación cardiovascular y termorregulador).

Efectos a través de varios mecanismos

  1. Unión a receptores de membrana acoplados a proteínas G inhibitorias (AMPc, vía inhibición de adenilciclasa).
  2. Puede unirse a receptores nucleares de la familia de receptores huérfanos.
  3. Puede interaccionar con las proteínas citoplasmáticas calmodulina y calreticulina, regulando el citoesqueleto y la actividad nNOS (enzima que produce ON).
  4. Puede actuar directamente como depurador de radicales libres (muy reactivo, la melatonina puede actuar haciéndolo menos reactivos o estimular la producción de otros antioxidantes).

Acciones

Cronobióticas, Reproducción estacional, Favorece la fertilidad, Implicaciones clínicas, inmunoestimulante, antineoplásica, antienvejecimiento y Previene la aterioesclerosis y disminuye la HTA, en parte por sus efectos antioxidantes.

Regulación Endocrina del Crecimiento: Somatotropina o GH

Polipéptido de 191 aminoácidos. Similar a la prolactina y al lactógeno placentario humano. Induce el crecimiento de casi todos los tejidos del organismo. Aumento de tamaño de las células y la mitosis. La GH actúa directamente sobre el tejido adiposo, muscular y hepático. En el resto de los organismos actúa a través de las somatomedinas: se libera en el hígado.

Evolución

  • Aumento del nacimiento a la primera infancia.
  • Estable hasta la adolescencia.
  • Adolescencia: Pico + sinergia con esteroides sexuales. No aumentamos tanto en tamaño o masa corporal por los esteroides.
  • 20-30 años: inicio del descenso.

Transporte

Unida a proteína. Vida: 20 minutos. Se produce una secreción a picos, puede ser para evitar la adaptación de receptores, o porque no se pueden almacenar.

Regulación de la Secreción de GH

Células somatotropas de la adenohipófisis. Se diferencia la estimulación positiva que estimula la producción de la hormona (Grelina, estrés físico, sueño, ejercicio, agonistas alfa adrenérgicos, eje GHRH…) y la negativa que la inhibe (eje GHIH, envejecimiento, obesidad, embarazo, agonistas beta adrenérgicos…). El eje sería GHRH estimula la producción de GH que actúa en el hígado produciendo somatomedinas (IGF). Retroalimentación negativa.

Somatomedinas o IGFs

Factores de crecimiento de tipo insulina: Sintetizadas en el hígado. El ayuno y la malnutrición proteico-calórica disminuyen los niveles de somatomedinas. Dos tipos de somatomedinas:

  • IGF I o Somatomedina C. Niveles plasmáticos diurnos constantes mediante proteína transportadora. Vida: 20 horas.
  • IGF II o Somatomedina A: es fetal. Homología del 70 % con la insulina.

Acciones de la GH

  1. Tejido adiposo: no se capta la glucosa en el tejido adiposo. Más ácidos grasos libres en sangre.
  2. Metabolismo: no capta glucosa en sangre, aumenta los ácidos grasos en plasma, disminuyen los aminoácidos en plasma porque entran en las células para producir proteínas, y como no se metabolizan disminuye la urea.
  3. Músculo: más captación de aminoácidos, disminuyen en plasma, en el músculo aumenta la síntesis de proteínas, por lo que se generará más masa magra, y disminuirá la captación de glucosa.
  4. Cartílagos: favoreciendo la síntesis de colágeno, favorezco que el hueso sea más largo.
  5. Riñón, páncreas, intestino,…: Aumenta la síntesis proteica y el tamaño del órgano y el número de células, aumenta su función.

Glándula Tiroides

Localización Anatómica

Se encuentra en el cuello, delante de la traquea. Forma de mariposa, con 2 lóbulos a los lados unidos por un istmo. La glándula está formada por dos tipos de estructuras: los folículos (formados por células foliculares) y células parafoliculares. Hay 4 zonas con otras funciones, las glándulas paratiroides.

Irrigación de la Glándula

Los folículos son estructuras en forma de huevo, las células están fuera, en el interior se encuentra un líquido llamado coloide formado por proteínas. Están rodeadas por una red de vasos sanguíneos.

Metabolismo del Yodo

El yodo que ingerimos en la dieta se capta por difusión pasiva en el intestino, pasa hasta el tiroides y se almacena un 20% formando parte de las hormonas tiroideas, o sigue en sangre y viaja hasta el riñón donde se filtra y se elimina.

Atrapamiento y Síntesis de Tiroglobulina y Hormonas Tiroideas (T3 y T4) (acción TSH)

Todo el proceso

  1. Captación del yodo: Para la síntesis es necesario yodo, que cogemos de la sangre con el transportador NIS (estimulado por TSH) en contra de gradiente, por lo que necesita energía que obtiene de la bomba Na K.
  2. Síntesis de tiroglobulina (estimulada por TSH): A partir de la tirosina y otros aminoácidos, en los ribosomas del RER, pasan al aparato de Golgi y entran en vesículas, así segrega una glicoproteína muy grande llamada precursor tiroglubulina (Tg), que es un componente esencial del coloide.
  3. Oxidación del yodo: Para la yodación de la Tg, sale el yodo y la Tg de la célula al coloide en el interior del folículo (dependiente de TSH). La tiroglobulina sale por exocitosis, y el yodo sale por un transportador que se llama pendrina y lo intercambia por cloro.
  4. Yodación de Tg, acoplamiento de Tg: El yodo es iónico, Y-, se necesita en forma atómica para combinarlo con la tiroglobulina, esto lo hace la peroxidasa tiroidea. En función de cuántos yodos y dónde los coloque tengo una tiroglobulina con monoyodotirosina, diyodotirosina. Si combino una monoyodotirosina con una diyodotirosina se forma una triyodotironina (T3). Si son 2 diyodos son tetrayodotiromina (T4, también llamado tiroxina).
  5. Pinocitosis e hidrólisis de Tg, secreción de hormonas tiroideas, transporte a sangre: Cuando llega la TSH (activa la proteína kinasa), se estimula el transportador NIS, aumenta la síntesis de Tg. Solicita que liberemos hormonas T3 y T4. Así que la Tg de dentro del folículo se introduce en la célula por pinocitosis y dentro se digiere con lisosomas para hidrolizarse en T4, T3 o RT3 (T3 inactiva, se elimina) MIT, DIT en forma libre. La T4, T3 o RT3 salen a la sangre donde se unen a proteínas plasmáticas (albúmina, TGB y TBPA) para su transporte, al llegar a la célula diana pierden el transportador y atraviesan la membrana para unirse a receptores internos. La MIT y DIT se reciclan (se desfluoran) para volver a formar Tg. **** El tiocianato, el perclorato y el nitrito inhiben el canal NIS. Si se rompe el folículo salen todas las hormonas tiroideas, en exceso (produciendo hipotiroidismo).