DM II: Los pacientes con DM II presentan un riesgo muy elevado de complicaciones micro y macroangiopáticas.

Epidemiología

El aumento de la obesidad, la longevidad de la población y la hipertensión arterial (HTA) son los principales factores que contribuyen a la epidemia de DM II.

Fisiopatología

En las fases iniciales, la DM II puede ser asintomática y no requerir tratamiento con insulina. La cetoacidosis es rara. El componente genético es mayor que en la DM I.

Terapia de Combinación

El tratamiento de la DM II suele incluir una combinación de ejercicio, dieta y terapia farmacológica. A veces, las medidas no farmacológicas no son suficientes, y una recaída puede empeorar la patología. La HbA1c disminuye un 1-2% con la monoterapia (la insulina es más eficaz que los hipoglucemiantes). La asociación de antidiabéticos aumenta la eficacia.

Debido a la progresión de la DM2, será necesario recurrir a la terapia de combinación, asociando fármacos con diferentes mecanismos fisiopatológicos.

Se inicia el tratamiento normalmente con metformina, y luego se añaden otros fármacos.

Antidiabéticos Orales (ADO)

Los ADO son fármacos antihiperglucemiantes o hipoglucemiantes que no son activos en ausencia de insulina.

Tipos de ADO según su Mecanismo de Acción

1. Estimulación de la Liberación de Insulina por el Páncreas

  • Sulfonilureas (glimepirida, glibenclamida)
  • Meglitinidas (repaglinida, nateglinida)

2. Reducción de la Resistencia a la Insulina en los Tejidos

  • Biguanidas (metformina)
  • Tiazolidindionas o Glitazonas (pioglitazona)

2.1 Disminución de la Producción Hepática de Glucosa

  • Biguanidas y Glitazonas

3. Actuación sobre el Sistema de Incretinas

  • Inhibidores de la Degradación de Incretinas Endógenas: Gliptinas (sitagliptina y vildagliptina)
  • Miméticos de Incretina: Exenatida

4. Retardo de la Absorción de Hidratos de Carbono en el Intestino

  • Inhibidores de las Alfa-Glucosidasas del enterocito (Acarbosa y miglitol)

1. Biguanidas: Metformina

La metformina es el fármaco de primera elección junto con el tratamiento no farmacológico (dieta y ejercicio) o con otros ADO. La fenformina, otra biguanida, se retiró del mercado debido al riesgo de acidosis láctica. La metformina es un antihiperglucemiante, no un hipoglucemiante.

Mecanismo de Acción

La metformina no libera insulina. Su mecanismo de acción incluye:

  1. Reduce la producción basal de glucosa en el hígado (inhibe la gluconeogénesis).
  2. Disminuye la resistencia periférica a la insulina (aumenta la captación de glucosa por los tejidos).
  3. Retrasa y disminuye la absorción intestinal de glucosa.
  4. Eleva los niveles de incretina GLP-1.

Efectos

  • Descenso de la HbA1c (en monoterapia): 1,5-2%.
  • Mecanismo de disminución de la resistencia a la insulina: Supresión del ARNm del factor de transcripción de la resistencia a la insulina, activación de la proteína quinasa en el músculo (captación de glucosa), activación de los transportadores GLUT4 en adipocitos y músculo.
  • Efecto antiaterogénico: Mejora el perfil lipídico, disminuye la tensión arterial, efecto antiagregante plaquetario, pérdida de peso.

La metformina es el único antidiabético que ha demostrado protección para las complicaciones macrovasculares (enfermedad arterial coronaria, cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica).

Metabolismo Lipídico

En los hepatocitos, la metformina también activa la AMPK, lo que lleva a:

  • Disminución de la actividad de la acetil-CoA-carboxilasa
  • Inducción de la oxidación de ácidos grasos
  • Supresión de la expresión de enzimas lipogénicas
  • Disminución de la síntesis de ácidos grasos
  • Disminución de triglicéridos, VLDL y colesterol LDL
  • Puede aumentar el colesterol HDL
  • Mejora el perfil lipídico

Hemostasia

  • Aumento del activador tisular del plasminógeno
  • Disminución del PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1)  disminución de la agregación plaquetaria  mejora del estado fibrinolítico

Pérdida de Peso

La pérdida de tejido adiposo conduce a la pérdida de peso.

Otros Efectos

  • Efecto protector contra el cáncer en la DM II
  • Efectos beneficiosos en el síndrome de ovarios poliquísticos

Farmacocinética

  • Carece prácticamente de metabolismo hepático  NO interacciones con otros fármacos a nivel metabólico.
  • Se elimina inalterada por vía renal: ajuste de dosis en insuficiencia renal.
  • Semivida corta  administración: 2-3 veces/día junto con las principales comidas (en medio o al final para minimizar los efectos secundarios gastrointestinales).
  • Buena absorción oral.
  • No se une a proteínas plasmáticas.

Efectos Adversos

  • Los más frecuentes: trastornos gastrointestinales: sabor metálico, náuseas, malestar abdominal, diarrea, anorexia (útil en obesos).
  • Interfiere en la absorción de vitamina B12 en los pacientes tratados de forma crónica, pero es muy infrecuente que cause anemia megaloblástica.
  • La más grave: acidosis láctica que puede llegar a producir la muerte. Incidencia MUY BAJA.

Glitazonas (Tiazolidindionas)

Las glitazonas son antihiperglucemiantes, no hipoglucemiantes. Son fármacos que producen una disminución de la producción hepática de glucosa y un aumento de la sensibilidad a la insulina endógena, sin causar liberación de insulina a partir del páncreas.

Mecanismo de Acción

Las glitazonas son agonistas del receptor hormonal nuclear PPAR-γ (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas)  regulación genética a nivel de transcripción.

  • Aumentan la transcripción de genes con capacidad de respuesta a la insulina y que regulan el metabolismo de carbohidratos y lípidos (control en la producción, transporte y utilización): GLUT-1, GLUT-4, lipoproteinlipasa…
  • Reducen la producción basal de glucosa en el hígado por inhibición de la gluconeogénesis.
  • Disminuyen la resistencia periférica a la insulina  aumento de la captación y utilización de glucosa por el músculo y tejido adiposo.
  • Mejoran la sensibilidad a la insulina.
  • Necesitan la presencia de insulina para poder ejercer su acción.

Efectos

  • Disminución de la concentración de HbA1c en monoterapia: 1-1,5%.
  • Efecto antiaterogénico.
  • Metabolismo lipídico: aumento de HDL, disminución de triglicéridos.
  • Redistribución del tejido adiposo: aumento del tejido subcutáneo periférico, disminución del tejido previsceral.
  • Aumento de peso (aunque más relacionado con la retención hídrica).
  • Disminución de la tensión arterial.
  • Disminución del PAI-1  disminución de la agregación plaquetaria.
  • Disminución de los parámetros proaterogénicos en la DM II.

Farmacocinética

  • Administración en dosis única diaria.
  • Por su mecanismo de acción (aumento de la transcripción de genes), el efecto no se observa hasta aproximadamente 3 meses de tratamiento (6-12 semanas).
  • Control glucémico más duradero.
  • Metabolismo hepático: precaución en hepatópatas.
  • No requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal.
  • Metabolismo por el citocromo P450: interacciones con otros fármacos.

Reacciones Adversas

  • Principal efecto adverso: aumento de peso debido a la retención de líquidos (y en menor medida al incremento de tejido subcutáneo adiposo)  Precaución en insuficiencia cardíaca.
  • Hepatotoxicidad: vigilar por la toxicidad observada con la troglitazona, aunque no se ha observado con la pioglitazona.
  • Riesgo de fracturas óseas >40% en pacientes tratados con estos fármacos (sobre todo en mujeres postmenopáusicas).
  • Aumenta el riesgo de cáncer de vejiga: contraindicado en estos pacientes.
  • Anemia.

Sulfonilureas

Las sulfonilureas son el grupo más antiguo de ADO. Son derivados de las sulfamidas y su estructura sulfonilurea es esencial para su actividad hipoglucemiante.

Mecanismo de Acción

Las sulfonilureas actúan estimulando la secreción de insulina, de manera independiente de los niveles de glucemia, al unirse a los receptores de la célula β pancreática (canales de potasio ATP-dependientes). Provocan el cierre del canal K+ ATP-sensible (K-ATP) y la despolarización de la célula  entra Ca  secreción de insulina.

Efectos

  • Disminución de la concentración de HbA1c en monoterapia: 1,5-2%.
  • Efecto antiaterogénico solo en terapias combinadas.

Farmacocinética

  • Administración oral en 1, 2 o 3 tomas diarias: MEDIA HORA antes de comer.
  • Las sulfonilureas se distinguen entre ellas principalmente por su duración de acción y su vía metabólica y de eliminación.
  • De forma general, la insuficiencia renal o hepática prolonga la acción hipoglucemiante de las sulfonilureas: contraindicadas en insuficiencia hepática e insuficiencia renal graves.

Reacciones Adversas

  • Todas tienen riesgo de hipoglucemia, a veces muy grave.
  • Aumento de peso.
  • Otras: náuseas, vómitos, ictericia colestásica, problemas hematológicos (agranulocitosis, anemias aplásica y hemolítica), reacciones de hipersensibilidad (sulfamidas).

Meglitinidas

Las meglitinidas tienen un mecanismo de acción similar al de las sulfonilureas: se unen a la subunidad SUR1 del canal de K dependiente de ATP  Provocan el cierre del canal K+ ATP-sensible (K-ATP) y la despolarización de la célula  entra Ca  SECRECIÓN DE INSULINA.

Farmacocinética

  • Diferencia principal con las SU: comienzo de acción más rápido y menor duración de la acción  mejor control de la hiperglucemia posprandial (patrón más fisiológico).
  • Administración oral en 1, 2 o 3 tomas diarias, justo antes de comer: permiten flexibilizar los horarios de las comidas. NO se deben tomar si se va a omitir la comida.
  • Metabolismo hepático: contraindicadas en la insuficiencia hepática grave.
  • Muy poca excreción renal: se pueden administrar en insuficiencia renal (contraindicadas en insuficiencia renal terminal).

Reacciones Adversas

  • Bien toleradas: cefaleas y mareos leves.
  • Hipoglucemias raramente (por su corta duración de acción).
  • Leve aumento de peso.
  • Interacción con el citocromo P450.

Fármacos Basados en Incretinas

Existen dos tipos principales de fármacos basados en incretinas:

  • Análogos del GLP-1 (péptido análogo del glucagón-1)
  • Inhibidores de la Dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4)

Incretinas

Las incretinas son una familia de hormonas liberadas en el intestino de forma continua a lo largo del día, aumentando sus niveles en respuesta a la presencia de comida. Las dos incretinas principales son:

  • GPL-1 (péptido similar al glucagón)
  • GIP (péptido insulinotrópico dependiente de glucosa)

El sistema de incretinas está implicado en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Sin embargo, la actividad de las incretinas está limitada fisiológicamente por el enzima DPP-4, que las hidroliza muy rápidamente. El bloqueo selectivo de la DDP-4 incrementa los niveles y la duración de la acción de las incretinas.

Agonistas del GLP-1 = Incretín-Miméticos

Los agonistas del GLP-1 son péptidos sintéticos que imitan la acción del GLP-1. Tienen un efecto hipoglucemiante dependiente de los niveles de glucosa.

Efectos

  • Efecto antiaterogénico.
  • Metabolismo lipídico: disminución del colesterol total y los triglicéridos.
  • Otros efectos: disminución del peso corporal, disminución de la tensión arterial.

Farmacocinética

  • Administración subcutánea.

Reacciones Adversas

  • No producen hipoglucemias.
  • Digestivos: náuseas, vómitos, diarrea.
  • Pancreatitis notificadas (muy raro).

Potenciadores de Incretina = Inhibidores DPP-4 = Gliptinas

Los inhibidores de la DPP-4 son fármacos que bloquean la acción del enzima DPP-4, aumentando así la duración de la acción del GLP-1 y el GIP.

Reacciones Adversas

  • NO producen hipoglucemias.
  • Dolor de cabeza.
  • Urticaria.
  • Pancreatitis notificadas (muy raro).

Tratamientos Incretínicos

Los tratamientos incretínicos son útiles en terapias combinadas con metformina, pioglitazona o sulfonilureas. Son especialmente útiles en los siguientes casos:

  • Pacientes en etapas precoces de la enfermedad.
  • Pacientes en los que la hipoglucemia sea un efecto adverso peligroso.
  • Pacientes que no deban aumentar de peso.
  • Pacientes que no quieran insulina.

Fármacos que Reducen la Absorción Digestiva de Glucosa

Los inhibidores de las α-glucosidasas (acarbosa, miglitol) bloquean las alfa-glucosidasas de las vellosidades del intestino delgado, retrasando la absorción de la glucosa  menor elevación glucémica postprandial.

Efectos

  • Efecto muy modesto en la HbA1c.
  • Deben administrarse un poco antes de las comidas.
  • Como monoterapia, su eficacia es muy limitada, siendo su mayor utilidad en combinación con otros AD (excepto las glinidas al actuar también en la glucemia posprandial).

Reacciones Adversas

  • Efectos gastrointestinales (flatulencia, expulsión de gases, diarrea).