Sistemas de Liberación Farmacéutica y Formas Farmacéuticas Especiales

Sistemas de Liberación Modificada (SML)

Los Sistemas de Liberación Modificada (SML) son aquellos fármacos que modifican la velocidad o el lugar de liberación del principio activo.

Se pueden clasificar en:

Comprimidos de liberación retardada (diferida)
Comprimidos de acción repetida
Comprimidos de liberación sostenida (prolongada o extendida)

Tipos de Sistemas de Liberación Modificada

Sistemas Monolíticos o Matriciales

El Principio Activo (API) está distribuido uniformemente en un polímero. Según la matriz, tenemos:

Sistemas homogéneos porosos
Sistemas heterogéneos no porosos

Sistemas Reservorio

El API está reservado, rodeado de una membrana polimérica que regula la difusión.

Sistemas Activados por Solvente

Se dan tres fases:

Período inicial: Va aumentando la velocidad de liberación.
Segundo período: Se mantiene una liberación constante.
Tercer período: Donde va decreciendo la velocidad de liberación.

Otra forma es el hinchamiento del polímero por efecto del solvente, lo que permite la difusión del principio activo. El proceso se mantiene hasta que se igualan las fuerzas de hinchamiento osmótico y las fuerzas de elasticidad.

Sistemas Controlados Químicamente

La liberación del principio activo va a depender de una reacción química hidrolítica o enzimática, que rompe uniones que lo mantienen aislado. Puede generar fragmentos biodegradables o fragmentos protonados.

Sistemas de Liberación Continua del Principio Activo (OROS)

Los Sistemas Osmóticos OROS (tradicional y push-pull) entregan el principio activo en la zona de absorción a una velocidad conocida y determinada. La liberación se realiza mediante una membrana semipermeable (de alcohol polivinílico, acetato de celulosa), que permite el ingreso de agua desde el exterior.

Factores de la Velocidad de Liberación del API en OROS:

Se busca solubilidad media: en insolubles se aumentan los agentes osmóticos y en muy solubles se utilizan sales para regular la rapidez de liberación.
Se hace adaptación para inconvenientes, con una membrana flexible que separa el reservorio del API del agente osmótico.
Naturaleza de la cubierta.
Espesor y tipo de polímero.
Diámetro del orificio de la membrana.

Sistemas con Membrana Microporosa

El comprimido tiene una cubierta (normalmente gastrorresistente), que forma poros a través de los cuales se liberará el API.

Sistemas con Formulaciones pH Dependientes

El comprimido tiene agentes buffer que, según el pH, podrán generar la liberación del API.

Sistemas con Matrices Hidrofílicas

El comprimido tiene un polímero que, en presencia de agua, se va gelificando y va entregando el API. La velocidad depende del tipo de polímero. La liberación se produce por erosión o disolución en el gel.

Sistemas con Matrices Lipídicas

El comprimido tiene compuestos de tipo graso que, con los fluidos, se van erosionando para liberar el API. Son más delicados por problemas de las materias primas grasas. La velocidad está dada por el pH y el contenido enzimático del TGI.

Sistemas con Resinas Cambiadoras de Iones

El comprimido tiene resinas cambiadoras insolubles, pero con grupos catiónicos o aniónicos que, al contacto con la solución, se cargan con los API y los van liberando. La velocidad está determinada por:

Grado de reticulación (poros)
Tamaño de partícula
Fuerza iónica del medio

Sistemas de Liberación Continua del Principio Activo con Tránsito Gastrointestinal Retardado

Sistemas Flotantes

Comprimidos con algún excipiente de tipo hidrocoloide que permiten que el fármaco no sea vaciado con el contenido gástrico. Deben tener menor densidad. Generan capas hidratadas que se van sucediendo para aumentar el volumen y que se siga liberando el API durante más tiempo.

Ventajas: Mantener constante la entrega del API y la facilidad de tomar menos dosis para los pacientes.

Desventajas: Pueden presentar muchas variaciones por el comportamiento fisiológico no tan estandarizado de los pacientes.

Sistemas Bioadhesivos

Se utiliza un polímero que reaccione con la mucosa gástrica para que se fije y vaya liberando el API.

Potenciales problemas:

La motilidad gástrica puede desprender el sistema.
La capa de mucina se renueva y el sistema no se vuelve a unir.
Problemas con el pH gástrico.

Sistemas de Liberación Específica

Sistemas de Liberación Colónica

Liberación en esta zona más específica del TGI. Se tiene un mayor tiempo de permanencia y un medio menos complicado para los fármacos que el estómago o el intestino delgado.

Sistemas Entéricos

Se desarrollan fármacos con polímeros de solubilidad dependiente del pH. Ejemplos: ácidos metacrílico y metilmetacrílico (Eudragit). Sistema Pulsincap.

Sistemas de Matrices Biodegradables

Se desarrollan fármacos con matrices que solo se degradan en presencia de la flora intestinal. Ejemplo: Polisacáridos naturales, pectinas.

Conceptos Clave sobre Sistemas de Liberación Modificada (SML)

La micro (o nano) encapsulación es una tecnología farmacéutica que nos permite proteger el API, retardar la liberación, generar esquemas múltiples de liberación y poder unir fármacos incompatibles.
Los SML buscan un mejor efecto terapéutico, disminuir efectos secundarios y mejorar la adherencia a los tratamientos.
Tienen riesgo de falla del funcionamiento del sistema o de problemas de dosis.
Pueden buscar tener una acción retardada o prolongada.
El sistema más utilizado es el OROS, por presión osmótica.
Se están estudiando nuevos SML como la impresión 3D, hidrogeles de quitosano, sistemas inteligentes, entre otros.

Fabricación y Evaluación de Supositorios

Fabricación de Supositorios

El proceso de fabricación de supositorios incluye:

Moldear
Eliminar excesos
Sacar de los moldes

Si los API son insolubles en la masa del supositorio, deben suspenderse, por lo que se requiere un tamaño de partícula pequeño (< 100 micras). Si es soluble en agua, también puede incluirse como emulsión. Se requiere enfriamiento previo al desmoldeo.

Ensayos de Supositorios

Controles organolépticos
Uniformidad de masa
Pruebas de resistencia
Tiempo de disgregación: Se disgrega a 37 °C en menos de 30 minutos. Algunos hidrosolubles se miden en menos de 60 minutos.

Óvulos

Los óvulos pueden tener:

Bases grasas: Para fármacos lipofílicos.
Bases hidrófilas: Para fármacos solubles. Son las más utilizadas.

Tipos de Supositorios según su Acción

Acción mecánica: Evacuación en caso de estreñimiento. Mezcla de excipientes hidrófilos (glicerina). Puede llevar algún activo catártico.
Efectos Locales: Dependiendo del problema, se utilizan fármacos para dolor, anestésicos o antiinflamatorios. Se prioriza la cesión lenta para que siga actuando de forma local.
Efectos generales o sistémicos.

Relación entre Solubilidad del API y Base del Supositorio

API soluble en aceite, con base oleosa: Liberación lenta.
API soluble en agua, con base oleosa: Liberación rápida.
API soluble en aceite, con base miscible en agua: Liberación moderada.
API miscible en agua, con base miscible en agua: Liberación moderada (se difunde).

Excipientes de los Supositorios

Deben cumplir con las siguientes propiedades:

Fundir a 37°C y ser solubles en agua.
Inocuos y bien tolerados.
Inertes (frente a los API, el tiempo y agentes externos).
Consistencia adecuada.
Retracción al enfriarse.
Permitir la liberación del API.

Excipientes Lipófilos

Manteca de cacao: Polimorfos (beta 30-36°C, gamma 15°C, alfa 20°C).
Aceites hidrogenados: Bases grasas, mejor punto de fusión y dureza. Ej: monoestearato de glicerilo (autoemulsionante). Poco viscosos, se debe agregar agentes viscosantes.
Aceites hidrogenados dispersables en agua: Witepsol.

Excipientes Hidrófilos

Aguantan mejor la temperatura, aunque en general son más irritantes:

Base de glicerina: 70-17° glicerina-gelatina.
Polietilenglicoles (PEG): Punto de fusión superior a la temperatura corporal. Son algo irritantes. Pueden presentar problemas con algunos API y con conservantes.

Ensayos de Excipientes

Ensayos Químicos

Para aceites hidrogenados:

Índice de acidez: Debe ser bajo.
Índice de yodo: Gramos de yodo que reaccionan con 100 g de grasa. Marca el enranciamiento.
Índice de hidroxilo: Mide la hidrofilia de la masa y la rapidez de solidificación.
Índice de agua.

Ensayos Físicos

Punto de fusión
Solidificación
Dureza
Densidad

Control de Calidad: Cartas y Gráficos de Control

Representan valores de algún tipo de medición realizada durante un proceso continuo y que sirve para controlar dicho proceso.

Límites de control: Determinan el rango en que la variación de los valores es atribuible “al azar” y cuáles se pueden interpretar como “falta” de control.

LS: Límite de control superior.
LC: Límite central.
LI: Límite inferior.

¿Cuándo utilizar las Cartas de Control?

Para predecir el rango esperado de resultados de un proceso.
Para controlar procesos activos y encontrar/corregir problemas mientras ocurren.
Para determinar si un proceso es “estable”.
Para determinar el objetivo de intervenciones en la mejora de la calidad.

Recubrimiento de Comprimidos (Recubrimiento en Paila)

El equipo rota para que los comprimidos giren y tengan un recubrimiento homogéneo y equitativo. Incluye una función de inyección y extracción de aire: la inyección es para el secado y la extracción para quitar humedad.

Requerimientos para los Comprimidos a Recubrir

Forma: Biconvexa.
Propiedades: Comprimidos resistentes (alta dureza) y poco friables.

Función Principal del Recubrimiento

Enmascarar sabor, color y olor desagradable.

Ejemplos de Tipos de Comprimidos y su Recubrimiento

Comprimido resistente, sensible al H2O y humedad: Recubrimiento por compresión.
Comprimido de gran tamaño, cara plana: Recubrimiento pelicular.
Comprimido de tamaño normal, fármaco inestable a pH gastrointestinal: Recubrimiento grageado.

Tipos de Comprimidos (General)

Sublinguales y Bucales
Masticables: No llevan desintegrante. La dureza es media, puesto que es disgregado por los dientes.
Efervescentes: Deben llevar un ácido orgánico (cítrico o tartárico) y un carbonato.
Multicapa y con Núcleo: Sirven para separar componentes incompatibles o conseguir una liberación progresiva del fármaco.
Vaginales: Forma ovoide, excipientes deben ser solubles, tampón de pH ácido.
De Implantación: Se colocan bajo la piel. Con acción prolongada.

Objetivos del Recubrimiento de Comprimidos

Enmascarar color, sabor u olor desagradable.
Mejorar la administración.
Proteger de agentes externos.
Evitar incompatibilidades.
Conseguir una liberación controlada.

Importante: Los comprimidos recubiertos no deben fraccionarse o triturarse.

Tipos de Recubrimiento

A) Grageas (Recubrimiento con Azúcares)

El núcleo aumenta de 30 a 100% de su peso. Se requiere forma biconvexa y tamaño uniforme. Alta dureza y poco friable. Usa disgregante.

Etapas:

Barnizado: Aumenta 1-3%.
Engrosamiento: 25% de peso adicional.
Alisado: Jarabe diluido para suavizar.
Coloreado: Principalmente colorantes insolubles en agua.
Abrillantado o pulido.

B) Recubrimiento Pelicular

Por atomización se agrega una capa de polímero que rodeará al núcleo.

Ventajas:

No necesita ser redondeada.
El peso aumenta solo 2 a 3%.
Más rápido.
Menos etapas.

Composición:

Agente filmógeno: 7-18%.
Plastificante: 0.5-2%.
Colorante: 2.5-8%.

Equipo: Paila de grageado con atomización y sistema de secado, lecho fluido.

C) Recubrimiento por Compresión

Se reserva para fármacos sensibles al agua, a los solventes orgánicos o que no toleran ningún grado de calor.