Receptores Celulares de la Inmunidad Innata: Reconocimiento Propio vs. No Propio

Receptores de Reconocimiento de Patógenos (PRRs)

Los PRRs son cruciales en la inmunidad innata. Se distribuyen en diversos tipos celulares y permiten una respuesta rápida al detectar patógenos. Su función principal es reconocer Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMPs).

Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMPs)

  • Presentes en microorganismos, ausentes en hospedadores.
  • Esenciales para la supervivencia del patógeno, lo que resulta en una baja tasa de mutación.
  • Altamente conservados entre clases enteras de microorganismos.

Activación de los PRRs

La activación de los PRRs desencadena una cascada de eventos celulares:

  1. Fagocitosis del patógeno.
  2. Liberación de intermediarios reactivos del oxígeno (IRO) para degradar al agente patógeno.
  3. Producción de citoquinas y quimioquinas.
  4. Liberación de mediadores inflamatorios.
  5. Migración de células dendríticas hacia órganos linfoides secundarios.
  6. Expresión de moléculas de adhesión.

Clasificación de los Receptores PRRs

1. Receptores de Membrana

  • Receptores tipo Toll (TLRs): Anclados a la membrana, con dominios extracelulares (N-terminal) para la unión al ligando, dominios ricos en leucina, una parte transmembrana y una parte intracelular (C-terminal) para la transmisión de señales. Se expresan en células dendríticas, fagocitos (macrófagos, neutrófilos), linfocitos B, células epiteliales de mucosas, células endoteliales y mastocitos.
  • Receptores Lectina tipo C (CLRs): Reconocen carbohidratos en la superficie de microorganismos (manosa, galactosa, fucosa). Median la internalización de patógenos por macrófagos y células dendríticas, y promueven la producción de citoquinas/quimioquinas y la migración de células dendríticas.
  • Receptores Basurero (SR): Expresados en monocitos/macrófagos y células dendríticas. Reconocen lipoproteínas y moléculas alteradas, participando en la eliminación de células senescentes.

2. PRRs Citoplásmicos para Bacterias (NLR)

  • Proteínas citosólicas que reconocen porciones del peptidoglicano bacteriano (PGN).
  • Ejemplos: NOD-1 y NOD-2.
  • Estimulan la síntesis de citoquinas, quimioquinas y mediadores de la inmunidad innata.

3. PRRs Solubles

  • Moléculas secretadas en plasma y secreciones epiteliales.
  • Incluyen: Proteína fijadora de manano (MBL), Ficolinas H y L, Proteína C Reactiva (PCR), y Proteínas Surfactantes Pulmonares A y D (SP-A y SP-D).

Detalles de Receptores de Membrana

Receptores tipo Toll (TLRs)

  • Estructura: Dominio N-terminal extracelular para unión al ligando, dominios ricos en leucina, dominio transmembrana y dominio C-terminal intracelular para señalización.
  • Células que los expresan: Células dendríticas, fagocitos (macrófagos, neutrófilos), linfocitos B, células epiteliales de mucosas, células endoteliales, mastocitos.
  • TLRs importantes y sus ligandos:
    • TLR4: Reconoce LPS bacteriano (Gram-) y ácido lipoteicoico (Gram+), además de la proteína de fusión F del virus respiratorio sincitial.
    • TLR2: Reconoce peptidoglicano, levaduras y parásitos (ej. T. cruzi).
    • TLR3: Reconoce ARN de doble cadena viral.
    • TLR5: Reconoce flagelina.
    • TLR9: Reconoce ADN microbiano (secuencias CpG).
  • Transmisión de Señales: La unión del PAMP al PRR activa proteínas adaptadoras (MyD88, TRIF). Estas proteínas facilitan la fosforilación de factores de transcripción como NF-κB e IRF, que se translocan al núcleo para activar genes implicados en la respuesta inflamatoria y antiviral, incluyendo la producción de citoquinas.

Receptores Lectina tipo C (CLRs)

  • Reconocen carbohidratos específicos en patógenos (manosa, galactosa, fucosa).
  • Principales CLRs:
    • Receptores de Manosa (MR): Reconocen carbohidratos ricos en manosa, mediando la internalización de bacterias.
    • DC-SIGN: Implicado en el reconocimiento de virus como VIH y Ébola.
    • DECTIN-1: Reconoce hongos.
    • Langerina: Presente en células de Langerhans.
  • Las selectinas, que contienen dominios tipo lectina C dependientes de calcio, reconocen el tetrasacárido sialil Lewis en glucoproteínas de superficie celular.

Receptores Basurero (SR)

  • Reconocen lipoproteínas (ej. LDL) y moléculas alteradas.
  • Ligandos incluyen lipoproteínas bacterianas, polirribonucleótidos y ADN microbiano.
  • Participan en la eliminación de células senescentes y en procesos como la aterosclerosis.

PRRs Citoplásmicos para Bacterias (NLR)

  • Proteínas citosólicas que detectan componentes bacterianos como el peptidoglicano.
  • NOD-1 y NOD-2 son ejemplos clave que activan la síntesis de citoquinas, quimioquinas y mediadores inmunes.

PRRs Solubles y su Función

Estas moléculas circulan en fluidos corporales y participan en la defensa:

  • Proteína de Unión a Manosa (MBL): Producida por el hígado, se une a carbohidratos microbianos (manosa, N-acetil-glucosamina) e inicia la vía del complemento mediada por lectinas.
  • Proteína C Reactiva (PCR): Se une a fosforilcolina en patógenos y células necróticas, activando el complemento y actuando como opsonina (favorece fagocitosis). Su producción es inducida por IL-6.
  • Ficolinas H y L: Reconocen ligandos y activan el sistema del complemento por la vía de las lectinas.
  • Proteínas Surfactantes Pulmonares A y D (SP-A y SP-D): Producidas en los pulmones, facilitan la fagocitosis por macrófagos alveolares.

Las MBL y las SP-A/SP-D pertenecen a la familia de las colectinas, caracterizadas por dominios tipo lectina C. Las ficolinas tienen una estructura similar pero con dominios de reconocimiento de carbohidratos parecidos a los del fibrinógeno.

Las colectinas unen preferentemente manosa, N-acetil-glucosamina, glucosa, L-fucosa y N-acetil-manosamina, pero no galactosa ni ácido siálico.

Otros Receptores de Membrana Relevantes

Además de los PRRs, otros receptores de membrana participan en el reconocimiento de patógenos:

  • Receptores para el Complemento (RC): Reconocen componentes del sistema del complemento depositados en patógenos.
  • Receptores para Péptidos Formilados (RPF): Detectan péptidos con N-formilmetionina, comunes en bacterias.
  • Receptores para el Fragmento Fc de Inmunoglobulinas (RFc): Se unen a la porción Fc de anticuerpos opsonizados, facilitando la fagocitosis.

*Opsoninas: Moléculas que se adhieren a la superficie de un patógeno, facilitando su fagocitosis.

**Las inmunoglobulinas constan de cadenas ligeras y pesadas; el fragmento Fc es crucial para la interacción con receptores celulares.