Cap. 2: Lesión celular, muerte celular y adaptaciones

Conceptos clave

Etiología: es la causa iniciadora de una enfermedad.

Patogenia: hace referencia a la secuencia de procesos moleculares, bioquímicos y celulares que conducen al desarrollo de una enfermedad.

Las adaptaciones son respuestas funcionales y estructurales reversibles ante cambios en estados fisiológicos (p. ej., gestación) y ante algunos estímulos patológicos.

La lesión celular es reversible hasta cierto punto, pero si el estímulo lesional persiste o es intenso, la célula sufre una lesión irreversible y, finalmente, la muerte celular. La adaptación, la lesión reversible y la muerte celular pueden ser fases de deterioro progresivo tras distintos tipos de agresiones.

Las alteraciones metabólicas y la lesión crónica pueden asociarse a acumulaciones intracelulares de varias sustancias, como proteínas, lípidos e hidratos de carbono.

Causas de lesión celular

  1. Privación de oxígeno. La hipoxia es la deficiencia de oxígeno, que causa lesión celular al reducir la respiración oxidativa aeróbica. La hipoxia es una causa extraordinariamente importante y frecuente de lesión y muerte celular.

    Causas de hipoxia: flujo sanguíneo reducido (isquemia); una oxigenación inadecuada de la sangre debido a insuficiencia respiratoria; y una menor capacidad de transporte de oxígeno de la sangre, como sucede en la anemia, la intoxicación por monóxido de carbono y las hemorragias graves.

  2. Agentes físicos. Traumatismos mecánicos, temperaturas extremas (quemaduras y frío intenso), cambios bruscos de la presión atmosférica, radiación y shock eléctrico.
  3. Sustancias químicas, fármacos y drogas. Sustancias químicas sencillas, como la glucosa o la sal en soluciones hipertónicas. Cantidades minúsculas de venenos, como el arsénico, el cianuro o el mercurio, pueden dañar tantas células en minutos a horas que causan la muerte.
  4. Agentes infecciosos. Entre ellos se encuentran las rickettsias, las bacterias, los hongos y algunas formas superiores de parásitos.
  5. Reacciones inmunitarias. (por ejemplo, frente a virus y sustancias ambientales).
  6. Anomalías genéticas. Aberraciones genéticas tan extremas como un cromosoma extra —por ejemplo, en el síndrome de Down— o tan sutiles como la sustitución de un solo par de bases que provoca el cambio de un aminoácido, cuyo ejemplo es la anemia drepanocítica.
  7. Desequilibrios nutricionales.

Progresión de la lesión y muerte celular

En la isquemia del miocardio, la tumefacción celular es un cambio morfológico reversible que a veces se produce en cuestión de minutos, y constituye un indicador de daño celular mantenido que posiblemente progresará hasta ser irreversible en 1–2 h.

Características de la lesión celular reversible

  1. Tumefacción generalizada de la célula y sus orgánulos: formación de vesículas en la membrana plasmática, separación de los ribosomas del retículo endoplásmico (RE) y agregación de la cromatina nuclear. La tumefacción de las células se produce por la entrada de agua.

  2. Cambio graso: aparece en órganos implicados activamente en el metabolismo de los lípidos (p. ej., hígado). Se produce cuando un daño tóxico altera las vías metabólicas y lleva a la acumulación rápida de vacuolas lipídicas llenas de triglicéridos.

Morfología

La tumefacción celular es la primera manifestación de todas las formas de lesión celular.

Los cambios ultraestructurales de la lesión celular reversible

  1. Modificaciones de la membrana plasmática.
  2. Cambios mitocondriales.
  3. Acumulación de «figuras de mielina» en el citosol.
  4. Dilatación del retículo endoplásmico (RE).
  5. Alteraciones nucleares.

Necrosis

La necrosis se caracteriza por desnaturalización de proteínas celulares, escape del contenido celular por las membranas dañadas, inflamación local y digestión enzimática de la célula mortalmente herida.

  • Las células necróticas muestran mayor eosinofilia en las tinciones con H‑E.
  • Las células muertas son reemplazadas por grandes precipitados de fosfolípidos arremolinados llamados figuras de mielina.

Cambios nucleares de la necrosis

  1. Cariólisis → reducción de la basofilia de la cromatina.
  2. Picnosis → reducción del tamaño del núcleo y mayor basofilia.
  3. Cariorrexis → el núcleo picnótico sufre fragmentación.

Tipos de necrosis

  1. Necrosis coagulativa → tipo de necrosis en la cual la arquitectura del tejido muerto se mantiene durante algunos días como mínimo. Ej.: el infarto.
  2. Necrosis licuefactiva → caracterizada por la digestión de las células muertas. El material necrótico es, con frecuencia, de color amarillo cremoso por la presencia de leucocitos y se denomina pus.
  3. Necrosis gangrenosa → no es un patrón específico de muerte celular, pero este término se usa con frecuencia en la práctica clínica.
  4. Necrosis caseosa → se encuentra, sobre todo, en focos de infección tuberculosa.
  5. Necrosis grasa → hace referencia a áreas focales de destrucción grasa. Esta activación ocurre en la grave urgencia abdominal denominada pancreatitis aguda.
  6. Necrosis fibrinoide → tipo especial de daño vascular observado habitualmente en reacciones inmunitarias que afectan a los vasos sanguíneos. Ej.: vasculitis.

Apoptosis

La apoptosis es un tipo de muerte celular inducida por un programa de suicidio estrictamente regulado en el cual las células destinadas a morir activan enzimas intrínsecas que degradan su ADN genómico y las proteínas nucleares y citoplásmicas.

Apoptosis en situaciones fisiológicas

  1. Retirada de células supernumerarias durante el desarrollo.
  2. Involución de tejidos dependientes de hormonas al desaparecer estas.
  3. Recambio celular en poblaciones de células en proliferación.
  4. Eliminación de linfocitos autorreactivos potencialmente peligrosos.
  5. Muerte de células del huésped que hayan cumplido su objetivo útil, como los neutrófilos y los linfocitos al final de una respuesta inmunitaria.

Apoptosis en condiciones patológicas

  1. Daño del ADN.
  2. Acumulación de proteínas mal plegadas.
  3. Infecciones.
  4. Atrofia patológica de los órganos parenquimatosos tras la obstrucción de conductos.

Características morfológicas de la apoptosis

  1. Reducción del tamaño celular.
  2. Condensación de la cromatina.
  3. Formación de vesículas citoplásmicas y cuerpos apoptósicos.
  4. Fagocitosis de las células apoptósicas o cuerpos celulares, habitualmente por macrófagos.

Mecanismos de la apoptosis

La apoptosis se produce por la activación de unas enzimas llamadas caspasas. El proceso de la apoptosis se puede dividir en una fase de iniciación, en la que algunas caspasas se activan catalíticamente y desatan una cascada de otras caspasas, y una fase de ejecución, durante la cual las caspasas terminales activan la fragmentación celular.

Dos vías distintas convergen en la activación de caspasas: la vía mitocondrial (intrínseca) y la vía del receptor de muerte (extrínseca).

Vía mitocondrial (intrínseca) de la apoptosis

La vía mitocondrial es la responsable de la apoptosis en la mayor parte de las situaciones fisiológicas y patológicas. Es el resultado de una mayor permeabilidad de la membrana externa mitocondrial, con la liberación consiguiente de moléculas inductoras de muerte (proapoptóticas) del espacio intermembrana de la mitocondria al citoplasma.

La liberación de proteínas proapoptóticas, como el citocromo c, viene determinada por la membrana externa de la mitocondria, controlada estrictamente por la familia de proteínas BCL‑2.

Miembros principales

Grupo antiapoptótico: BCL2, BCL‑XL y MCL1.

Grupo proapoptótico (protótipos): BAX y BAK.

Iniciadores de la apoptosis regulada: BAD, BIM, BID, PUMA y NOXA. Es posible que las proteínas con solo el dominio BH3 se unan a BCL2 y BCL‑XL y bloqueen su función.

Una vez liberado en el citosol, el citocromo c se une a APAF‑1 (factor activador de la apoptosis) y se forma una estructura multimérica llamada apoptosoma. Este complejo se une a la caspasa 9. La caspasa 9 activa desencadena entonces una cascada de activación de caspasas, escindiendo y activando otras procaspasas (p. ej., la caspasa 3) que median la fase de ejecución de la apoptosis.

Vía extrínseca (iniciada por el receptor de muerte) de la apoptosis

Esta vía se inicia con la ocupación de los receptores de muerte de la membrana plasmática. Los receptores de muerte son miembros de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) que contienen un dominio citoplásmico implicado en interacciones entre proteínas.

Una vez formada la unión ligando‑receptor, la proteína adaptadora FADD (dominio de muerte asociado a Fas) se une a la procaspasa 8 (o a la procaspasa 10), agrupando múltiples moléculas de caspasa y provocando la escisión autocatalítica y la generación de caspasa 8 activa.

Esta vía extrínseca de la apoptosis se inhibe por una proteína llamada FLIP, que se une a la procaspasa 8, bloqueando así la activación por el complejo DISC (complejo de señalización de muerte), pero sin ser capaz de activar la caspasa.

Autofagia

La autofagia es un proceso por el cual la célula «devora» su propio contenido. Consiste en el transporte de materiales citoplásmicos a los lisosomas para su degradación. La autofagia está implicada en muchos estados fisiológicos (p. ej., envejecimiento y ejercicio) y en procesos patológicos. Se desarrolla siguiendo varios pasos:

  1. Nucleación y formación de una membrana de aislamiento, denominada asimismo fagóforo.
  2. Formación de una vesícula llamada autofagosoma a partir de la membrana de aislamiento.
  3. Maduración del autofagosoma por fusión con los lisosomas.

Existen genes relacionados con la autofagia, denominados Atgs, cuyos productos son necesarios para la creación del autofagosoma.

Enfermedades implicadas en la autofagia

  1. Cáncer.
  2. Trastornos neurodegenerativos.
  3. Enfermedades infecciosas.
  4. Enfermedad inflamatoria intestinal.

Mecanismos de lesión celular

  1. La respuesta celular a los estímulos nocivos depende de la naturaleza de la lesión, su duración y gravedad.
  2. Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, el estado y la capacidad de adaptación de la célula dañada.
  3. Cualquier estímulo nocivo puede activar simultáneamente múltiples mecanismos interconectados que lesionan las células.

Consecuencias principales del daño mitocondrial

  • Agotamiento de ATP.
  • Fosforilación oxidativa incompleta.
  • Fuga de proteínas mitocondriales por la formación del canal por BAX y BAK.

Mecanismos bioquímicos que pueden contribuir al daño de membrana

  • Generación de especies reactivas de oxígeno (ERO).
  • Reducción de la síntesis de fosfolípidos.
  • Aumento de la degradación de fosfolípidos.
  • Anomalías del citoesqueleto.

Efectos sobre las células del daño de las distintas membranas

  • Daño de la membrana mitocondrial.
  • Daño de la membrana plasmática.
  • Lesión de las membranas lisosómicas.

Causas de daño del ADN

  1. Exposición a la radiación.
  2. Fármacos quimioterápicos (antineoplásicos).
  3. Especies reactivas de oxígeno (ERO).
  4. Envejecimiento.

Generación de radicales libres

  • Reacciones de reducción‑oxidación durante los procesos metabólicos normales.
  • Absorción de energía radiante (p. ej., luz ultravioleta, rayos X).
  • Inflamación.
  • Metabolismo enzimático de sustancias químicas exógenas o fármacos.
  • Metales de transición, como el hierro y el cobre.
  • Óxido nítrico (NO).

Enzimas situadas cerca de las zonas de generación de oxidantes

  1. Catalasa.
  2. Superóxido dismutasas (SOD).
  3. Glutatión peroxidasa.

Reacciones especialmente importantes para la lesión celular

  • Peroxidación de lípidos en las membranas.
  • Modificación oxidativa de las proteínas.
  • Lesiones del ADN.

Mecanismos de lesión por isquemia‑reperfusión

  • Estrés oxidativo.
  • Sobrecarga de calcio intracelular.
  • Inflamación.
  • Activación del sistema del complemento.

Mecanismos que inducen lesión celular

  • Toxicidad directa.
  • Conversión en metabolitos tóxicos.

Adaptaciones celulares

Hipertrofia

La hipertrofia es un aumento del tamaño de las células que provoca un incremento del tamaño del órgano afectado. La hipertrofia puede ser fisiológica o patológica; la primera está causada por una mayor demanda funcional o estimulación por hormonas y factores de crecimiento.

Mecanismos de la hipertrofia

La hipertrofia se debe a la acción de factores de crecimiento y a efectos directos sobre las proteínas celulares:

  • Los sensores mecánicos de la célula detectan la carga aumentada.
  • Estos sensores activan una red compleja de vías de señalización, incluidas la vía de la fosfatidilinositol 3‑quinasa (PI3K)/AKT (propuesta como más importante en la hipertrofia fisiológica, por ejemplo, la inducida por ejercicio).
  • Algunas vías de señalización estimulan una mayor producción de factores de crecimiento (p. ej., TGF‑β).
  • Factores de transcripción implicados: GATA4, factor nuclear de los linfocitos T activados (NFAT) y el factor potenciador de los miocitos (MEF2).

Hiperplasia

La hiperplasia es un aumento del número de células en un órgano o tejido en respuesta a un estímulo. Puede ser fisiológica o patológica.

  • Hiperplasia fisiológica: la hiperplasia hormonal está bien ilustrada por la proliferación del epitelio glandular de la mama femenina en la pubertad y durante la gestación.
  • Hiperplasia patológica: la hiperplasia endometrial es un ejemplo de hiperplasia anómala inducida por hormonas.
Mecanismos de la hiperplasia

Es el resultado de la proliferación de células maduras impulsadas por factores de crecimiento y por la mayor producción de células nuevas a partir de células madre tisulares. Ej.: tras una hepatectomía parcial, en el hígado se producen factores de crecimiento que ocupan receptores de las células supervivientes y activan vías de señalización que estimulan la proliferación celular.

Atrofia

La atrofia es una reducción del tamaño de un órgano o tejido debido a la disminución del tamaño y el número de las células. Las causas frecuentes de atrofia son:

  • Carga de trabajo reducida (atrofia por desuso).
  • Pérdida de inervación (atrofia por desnervación).
  • Reducción del flujo sanguíneo.
  • Nutrición inadecuada.
  • Pérdida de la estimulación endocrina.
  • Presión.
Mecanismos de la atrofia

La atrofia es el resultado de una síntesis reducida de proteínas y de una mayor degradación de proteínas en las células. La síntesis de proteínas disminuye por señales tróficas reducidas. La degradación de las proteínas celulares tiene lugar principalmente por la vía de ubiquitina‑proteasoma.

La atrofia también se acompaña de más autofagia, marcada por la aparición de mayores cantidades de vacuolas autofágicas.

Metaplasia

La metaplasia es un cambio reversible en el cual un tipo celular diferenciado (epitelial o mesenquimatoso) es reemplazado por otro tipo de célula. Representa una respuesta adaptativa en la que un tipo celular sensible a un estrés concreto se sustituye por otro tipo celular más capaz de soportar el ambiente adverso.

La metaplasia epitelial más frecuente es de cilíndrico a escamoso. En el fumador de cigarrillos habitual, las células epiteliales cilíndricas ciliadas normales de la tráquea y los bronquios suelen estar reemplazadas por células epiteliales escamosas estratificadas. Las influencias que predisponen a la metaplasia, si son persistentes, pueden iniciar la transformación maligna en el epitelio metaplásico.

También existe la metaplasia de tipo escamoso a cilíndrico, como sucede en el esófago de Barrett, en el cual el epitelio pavimentoso esofágico se sustituye por células cilíndricas similares a las intestinales bajo la influencia del ácido gástrico refluido.

Mecanismos de la metaplasia

Se debe a la reprogramación de células madre tisulares o locales o bien a la colonización por poblaciones de células diferenciadas de zonas adyacentes. El cambio metaplásico es estimulado por señales generadas por citoquinas, factores de crecimiento y componentes de la matriz extracelular en el ambiente de las células.

Acumulaciones intracelulares

Hay cuatro mecanismos principales que llevan a las acumulaciones intracelulares anómalas:

  • Eliminación inadecuada de una sustancia normal debido a defectos del empaquetado y transporte, como en el cambio graso (esteatosis) del hígado.
  • Acumulación de una sustancia endógena.
  • Incapacidad de degradar un metabolito debido a deficiencias hereditarias de enzimas, normalmente enzimas lisosómicas.
  • Depósito y acumulación de una sustancia exógena anómala cuando la célula carece de la maquinaria enzimática necesaria para degradarla y de la capacidad de transportarla a otras zonas.

Calcificaciones patológicas

Las calcificaciones patológicas son el depósito tisular anómalo de sales de calcio junto con cantidades menores de hierro, magnesio y otras sales minerales.

Calcificaciones distróficas (tejido enfermo o dañado)

Las calcificaciones distróficas se encuentran en áreas de necrosis, de tipo coagulativo, caseoso o licuefactivo, y en focos de necrosis enzimática de la grasa. Las sales de calcio aparecen a simple vista en forma de gránulos finos o acúmulos blanquecinos, percibidos a menudo como depósitos arenosos.

Calcificaciones metastásicas (tejido sano)

Hay cuatro causas principales de hipercalcemia:

  1. Mayor secreción de hormona paratiroidea (PTH).
  2. Resorción de tejido óseo.
  3. Trastornos relacionados con la vitamina D.
  4. Insuficiencia renal.

Las calcificaciones metastásicas pueden producirse de forma generalizada por todo el organismo, pero afectan principalmente a los tejidos intersticiales de la mucosa gástrica, el riñón, el pulmón, las arterias sistémicas y las venas pulmonares.