Gen y Genoma

Concepto de Gen: Unidad física y funcional de herencia que porta información de una generación a la siguiente. A nivel molecular, es una región localizable en el genoma correspondiente a una unidad de herencia, que está asociada con secuencias reguladoras, regiones que se transcriben y/o otras regiones de la secuencia funcionales.

Genoma Humano (según UNESCO): Base de la unidad fundamental de todos los miembros de la familia humana, así como la prueba de su dignidad y diversidad inherentes. Es la herencia de la humanidad.

Genoma de un Individuo: Es el conjunto de secuencias de ADN específicas que caracterizan a un individuo, el cual solo se distingue en un 0,1% del genoma humano, ya que los individuos comparten el 99,9% del mismo.

Locus: Localización particular de un segmento de ADN en un cromosoma.

Alelos: Alternativas de la secuencia de ADN en un determinado locus. Un individuo puede ser homocigoto o heterocigoto para un alelo.

Fenotipo: Expresión observable de un genotipo, junto con sus características morfológicas, clínicas, celulares y bioquímicas.

Rasgo: Cada una de las características por separado que constituyen el fenotipo.

Genotipo: Conjunto de variantes genéticas que constituyen la información genética de un individuo.

Transposición: Proceso de salto de un segmento de ADN de su sitio de origen a un sitio aceptor.

International HapMap Project: Proyecto que busca crear un catálogo o mapa de los haplotipos de SNPs a partir de cuatro poblaciones.

1000 Genomes Project: Catálogo de las variaciones genéticas humanas de al menos 1000 participantes de distintos grupos étnicos.

Human Variome Project: Iniciativa para facilitar la unificación de todos los datos existentes referentes a las variantes genéticas humanas.

Genome Aggregation Database (gnomAD): Base de datos que registra secuencias de exomas de muchos individuos y genomas completos de muchos otros.

Variabilidad Genética

Test Genético: Prueba dirigida al análisis del material genético (ADN). Permite identificar variaciones o cambios en la secuencia del ADN o en la estructura de los cromosomas. Para su interpretación, se puede complementar con estudios de ARNm o proteínas.

Polimorfismo (Variante Benigna): Aparición en una población de dos o más alternativas para una secuencia genética (alelos) o estructura cromosómica con una frecuencia superior al 1%.

ClinGen: Programa del NIH que, entre otras actividades, se dedica a sistematizar y estandarizar el estudio y el análisis de las variantes genéticas, creando la base de datos ClinVar con todas estas variantes.

Human Phenotype Ontology (HPO): Proporciona un vocabulario estandarizado de las anomalías fenotípicas, con más de 15,000 términos y 160,000 anotaciones a enfermedades hereditarias.

Variantes de Significado Incierto (VUS): Aquellas que, con la información disponible en el momento de su interpretación, no permiten definir con certeza su neutralidad o patogenicidad. No son informativas y pueden ser reclasificadas en el futuro.

SNV (Single Nucleotide Variant): Variantes de un único nucleótido.

SNP (Single Nucleotide Polymorphism): Variantes de un único nucleótido con efecto neutro o con cierta predisposición a una protección, por lo que generalmente no son patogénicos.

Haplotipo: Secuencia de ADN, o segmento de cromosoma, que abarca un conjunto de SNPs que se transmiten de padres a hijos siempre juntos en bloque. Cada individuo tiene dos copias para cada región cromosómica, por lo que posee dos haplotipos para cada región.

Electroferograma: Representación de alelos en forma de picos después de la separación por electroforesis capilar y detección electrónica.

CNV (Copy Number Variation): Variantes genómicas estructurales que abarcan desde 1000 pares de bases hasta 5 megabases. Representan la variación en el número de copias de grandes segmentos de ADN. Aproximadamente un 5-10% del genoma humano es variable en CNVs, y el 10% de los genes presentan estas variaciones.

Mutaciones: Modificaciones permanentes en la secuencia de ADN con consecuencias clínicas, que pueden afectar desde el cambio de un único nucleótido hasta alteraciones de cromosomas enteros.

Alelo Nulo o Amorfo: Aquel cuyo efecto resulta en la no síntesis de un producto génico funcional.

Alelo Hipomorfo: Aquel que da lugar a una cantidad reducida de producto génico o de su actividad.

Alelo Hipermorfo: Aquel que da lugar a una cantidad incrementada de producto génico o de su actividad.

Alelo Neomorfo: Aquel cuyo producto presenta una nueva actividad.

Alelo Antimorfo (Dominante Negativo): Aquel cuya actividad o producto antagoniza la actividad del producto génico normal.

Haplosuficiencia: Condición en la que la mitad de la actividad del producto de un gen es suficiente para el funcionamiento normal.

Haploinsuficiencia: Condición en la que la mitad de la actividad del producto de un gen no es suficiente para el funcionamiento normal.

Epigenética y Regulación Génica

Expresión Génica: Proceso crucial que permite que la información contenida en el genoma celular adquiera significado y cumpla su función.

Información Epigenética: Aquella que se transmite de una célula o individuo a su descendencia, pero que no está codificada directamente en la secuencia de nucleótidos del ADN.

Fenotipo Ahorrador: Fenómeno por el cual las condiciones nutricionales durante el desarrollo uterino tienen efectos a largo plazo en la vida del individuo (ej., diabetes, obesidad).

Heterocromatina: Conformación de la cromatina densa y transcripcionalmente inactiva.

Eucromatina: Conformación de la cromatina laxa y transcripcionalmente activa.

Dominios Asociados Topológicamente (TADs): Regiones del genoma donde los genes se aproximan espacialmente gracias a la formación de bucles en el ADN descondensado, lo que permite su co-regulación. A estos dominios se asocian secuencias potenciadoras (enhancers) y complejos represores.

Epigenoma: Conjunto de modificaciones epigenéticas presentes en una célula en un momento determinado.

Proyecto Epigenoma Humano: Iniciativa que busca estudiar el significado de todas las marcas epigenéticas, así como comprender su papel en la identidad celular y la función de diversas regiones cromosómicas.

Estructura Cromosómica y Replicación

Cromatina: Contenido nuclear de las células en interfase. Es un complejo de ADN nuclear y sus proteínas asociadas (histonas y no histonas).

Cromosoma: Unidad física, estructural y funcional de material genético que contiene los genes y los porta de generación en generación, permitiendo procesos esenciales como la transcripción, replicación y segregación.

Orígenes de Replicación: Secuencias mínimas de ADN necesarias para el inicio de la duplicación del ADN, asegurando una sola replicación por ciclo celular.

Centrómero: Región de ADN y proteínas requeridas para la segregación correcta de los cromosomas durante las divisiones celulares.

Telómeros: Estructuras en los extremos de los cromosomas, formadas por la secuencia repetitiva TTAGGG (en humanos). Se alargan por la enzima telomerasa y contienen dos lazos, el lazo T y el lazo D.

Anticipación Genética: Expresión progresiva más precoz y grave de una enfermedad en generaciones sucesivas de la misma familia.

Meiosis y Alteraciones Cromosómicas

Meiosis: Proceso de división celular especializado que permite la formación de gametos haploides, la combinación al azar de cromosomas parentales y el intercambio de material genético.

Quiasma: Punto de contacto y vínculo físico entre dos cromátidas no hermanas que pertenecen a cromosomas homólogos. No ocurren en haplotipos, telómeros ni centrómeros.

Valor C: Cantidad de ADN por dotación haploide en el estado de una cromátida (C) o de dos cromátidas (2C).

Haplotipo (Nota Adicional): Es una secuencia de ADN, o segmento de un cromosoma, que abarca un conjunto de SNPs que se transmiten de padres a hijos siempre juntos, es decir, en bloques. Es importante destacar que en las distintas regiones cromosómicas puede haber diferentes haplotipos. Por tanto, al referirse a un haplotipo, es crucial especificar a qué región cromosómica se refiere.

Recombinación Homóloga Alélica: Tipo de recombinación genética en la que secuencias alélicas (presentes en el mismo locus) se intercambian entre dos moléculas de ADN.

LCR (Low Copy Repeats): Secuencias repetidas de bajo número de copias.

Síndrome de Genes Contiguos: Condición en la que la microdeleción o duplicación de un fragmento cromosómico produce la alteración de la dosis génica de un grupo de genes. Estos genes no necesariamente están relacionados funcionalmente, y por tanto, las alteraciones pueden afectar a distintos órganos y sistemas (ej., síndrome de DiGeorge, síndrome de la duplicación 22q11.2).

Riesgo de Recurrencia: Probabilidad de que una anomalía cromosómica se repita en futuras gestaciones. Este riesgo se incrementa en mujeres jóvenes cuando la anomalía es consecuencia de que uno de los miembros de la pareja es portador de una alteración cromosómica estructural (ej., translocaciones recíprocas, translocaciones robertsonianas o inversiones). El riesgo dependerá del tipo de alteración concreta. En mujeres de edad avanzada, el riesgo de recurrencia se mantiene con respecto al de incidencia, ya que está fundamentalmente relacionado con su edad.

Genética Clínica y Patrones de Enfermedad

Congénito: Rasgo presente al nacer (no necesariamente genético; ej., enfermedades virales que causan malformaciones congénitas).

Genético: Rasgo determinado por la información genética (no necesariamente congénito; ej., cáncer).

Fenocopia: Aparición de un rasgo, causado por un agente externo y, por tanto, no heredable, que ‘copia’ el efecto de una alteración genética.

Teratógenos: Agentes químicos o de otra índole que causan defectos congénitos si están presentes durante el periodo fenocrítico (ej., focomelia por ingestión de talidomida, o el síndrome de Roberts causado por mutación del gen ESCO2). Fuera del periodo fenocrítico, los teratógenos pueden no tener efecto o incluso ser utilizados como medicamentos (ej., talidomida para el tratamiento de algunas patologías en adultos).

Periodo Fenocrítico: Periodo específico en el que un factor ambiental debe estar presente para que se desarrolle un determinado fenotipo.

Pleiotropía: Fenómeno por el cual un único gen o agente afecta a diversos rasgos fenotípicos aparentemente no relacionados entre sí.

Síndrome: Conjunto de anomalías congénitas que afectan a más de un órgano o sistema, con una etiología común que altera el correcto funcionamiento de los tejidos. Las alteraciones se producen en paralelo.

Secuencia (en genética): Una alteración inicial en un órgano o sistema que induce la aparición de efectos pleiotrópicos. Es una colección de anomalías que resultan de anomalías del desarrollo previas, pudiendo dar lugar finalmente a efectos pleiotrópicos. En este caso, el agente causal solo provoca la primera anomalía, y las demás son consecuencia de esta, no del agente directo (ej., secuencia de Robin).

Etiología: La causa de una enfermedad o condición.

Patogénesis: El mecanismo por el cual se desarrolla una enfermedad.

Efecto Deletéreo: Variante patogénica cuya presencia en el genotipo bloquea o dificulta la capacidad reproductiva del individuo (ej., albinismo o acondroplasia).

Efecto Letal: Variante patogénica cuya presencia en el genotipo bloquea o dificulta el desarrollo normal del individuo, produciéndole la muerte antes de alcanzar la madurez sexual. Por tanto, un individuo afectado nunca tendrá descendencia.

Mutaciones Letales Gaméticas: Mutaciones que inducen directamente la muerte de los gametos o su incapacidad para llevar a cabo la fecundación. Lógicamente, solo pueden producirse por mutaciones de novo.

Mutaciones Letales Cigóticas, Embrionarias o Fetales: Aquellas en las que la muerte sobreviene después de la formación del cigoto o a lo largo del desarrollo (embrionario o fetal), pero antes del nacimiento. Reducen las posibilidades de descendencia enferma, pero incrementan las de aborto o nacidos muertos (ej., en varones, mutaciones del síndrome de Rett).

Efecto Letal Posnatal: Muerte que ocurre después del nacimiento, pero siempre antes de alcanzar la madurez sexual (ej., enfermedad de Tay-Sachs o síndrome de Batten).

Mutaciones Letales Ligadas al Cromosoma X: Mutaciones letales que se encuentran en el cromosoma X. (Nota: No hay mutaciones letales ligadas al cromosoma Y, ya que los genes exclusivos de este cromosoma no son imprescindibles para la vida, aunque una mutación en ellos podría ser deletérea).

Mutaciones Letales Dominantes: Aquellas que producen la muerte en heterocigosis. Son siempre mutaciones de novo (ej., osteogénesis imperfecta tipo II, síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria).

Mutaciones Letales Recesivas: En heterocigosis no tienen efecto patológico aparente (individuos Aa, portadores), pero en homocigosis son letales (individuos aa, mueren) (ej., enfermedad de Tay-Sachs, adrenoleucodistrofia).

Mutaciones Dominantes con Efecto Letal Recesivo: Aquellas que en heterocigosis producen una patología, pero en homocigosis son letales.

Patrones de Herencia y Variabilidad Fenotípica

Salto Generacional: Fenómeno en el que un carácter genético puede no aparecer en todas las generaciones, y los individuos no afectados pueden transmitir el carácter.

Dominancia Pura: Patrón de herencia monogénica autosómica donde tanto los individuos heterocigotos como los homocigotos para la mutación expresan el rasgo de igual manera.

Dominancia Incompleta o Herencia Intermedia: Patrón de herencia monogénica autosómica donde el fenotipo del heterocigoto es diferente al de ambos homocigotos, ya que ninguno de los alelos eclipsa totalmente al otro. El fenotipo del heterocigoto puede ser intermedio al de los homocigotos o manifestarse como un nuevo carácter (ej., el color de las flores: rojo, blanco o rosa).

Codominancia: Fenómeno en el que ambos alelos, denominados codominantes, se manifiestan simultáneamente en el fenotipo heterocigoto.

Transmisión Vertical: Patrón de herencia en el que todos los individuos afectados deben tener al menos un progenitor afectado.

Heterogeneidad Alélica: Fenómeno en el que diferentes mutaciones en el mismo gen causan la misma enfermedad o fenotipo (ej., albinismo, fibrosis quística).

Heterogeneidad de Locus (o Genética): Fenómeno en el que mutaciones en diferentes genes pueden causar la misma enfermedad o fenotipo.

Heterocigotos Compuestos: Individuos que, en el contexto de heterogeneidad alélica, presentan dos alelos mutados diferentes en el mismo gen que subyace a una enfermedad. Manifiestan la patología (ej., fibrosis quística). En ocasiones, pueden presentar mayor severidad, letalidad o una patología diferente, aunque son casos menos frecuentes.

Heterogeneidad Fenotípica: Fenómeno en el que individuos con la misma mutación o patología genética presentan una importante variabilidad en los síntomas y/o en la gravedad de los mismos.

Expresividad: Grado de intensidad con que se manifiesta un determinado gen o patología en un individuo.

Genes Modificadores: Variantes genéticas en un gen secundario que pueden afectar la expresión de un trastorno causado por un gen primario. Influyen, por ejemplo, en la edad de inicio, el rango o la severidad de los síntomas y la progresión de la enfermedad. Los productos de los genes modificadores pueden alterar la expresión y la función del gen primario (causante de la patología) de diversas maneras. Podrían ser dianas terapéuticas para el tratamiento de enfermedades como la fibrosis quística.

Genes de Susceptibilidad: Aquellos cuyas variantes contribuyen a incrementar el riesgo de padecer una enfermedad multifactorial, acercándolo al nivel umbral. Sin embargo, la presencia de cada una de estas variantes por sí misma no causa la patología (en las enfermedades multifactoriales no existe un gen primario causal).

Desórdenes Alélicos: Diferentes mutaciones en un mismo gen que resultan en efectos funcionales distintos y causan patologías diferentes (ej., mutaciones en el gen del receptor de andrógenos pueden causar síndromes distintos).

Desórdenes Fenotípicamente Relacionados: Mutaciones en genes distintos que participan en una misma ruta de señalización o proceso biológico, causando patologías diferentes pero con algunas características clínicas comunes (ej., rasopatías).